Avandamet 1 Mg/500 Mg 56 Film Tablet

Prospektüs»İnceleniyor

Formülü:

Bir film tablet 2 mg rosiglitazona eşdeğer rosiglitazon maleat ve 500 mg metformin hidroklorür içerir. Ayrıca boyar madde olarak titanyum dioksit ve kırmızı demir oksit (E172) içerir.

Farmakolojik özellikleri:

Farmakodinamik Özellikleri: Etki Mekanizması: Rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan rosiglitazon maleatı ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımını artırarak etki gösterirlerken, biguanidler esas olarak endojen hepatik glikoz üretimini azaltarak etki gösterirler. Antidiyabetik ajanlardan tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan rosiglitazon maleat, insüline duyarlılığı artırırken aynı zamanda dolaşımdaki insülin seviyelerini düşürerek glisemik kontrolü artırır. Rosiglitazon, peroksizom proliferatif-aktif reseptör-gamma (PPARγ) için yüksek derecede seçici ve güçlü bir agonisttir. İnsanlarda, PPAR reseptörleri adipoz doku, iskelet kası ve karaciğer gibi insülin etkisi için anahtar olan hedef dokularda bulunurlar. PPARγ reseptörlerinin aktivasyonu, glikoz üretiminin, taşınmasının ve kullanımının kontrolünde rol oynayan, insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu düzenler. Buna ek olarak, PPARγ’ya yanıt veren genler aynı zamanda yağ asidi metabolizmasının düzenlenmesine de katkıda bulunurlar. Metformin hidroklorür, gerek bazal gerekse postprandial plazma glikozunu düşürmek suretiyle tip 2 diyabet hastalarındaki glikoz toleransını iyileştiren bir antihiperglisemik ajandır. Farmakolojik etki mekanizması diğer oral antihiperglisemik ajan sınıflarından farklıdır. Metformin hepatik glikoz üretimini azaltır, glikozun intestinal absorpsiyonunu düşürür ve periferik glikoz emilimini ve kullanımını artırır. Sülfonilürelerden farklı olarak, metformin tip 2 diyabet hastalarında ya da normal deneklerde hipoglisemi oluşturmaz (sadece özel durumlar dışında, bkz. Uyarılar/Önlemler) ve hiperinsülinemiye yol açmaz. Metformin tedavisinde, açlık insülin seviyeleri ve gün boyu plazma insülin yanıtı azalırken insülin salgılanması değişmeden kalır.  
Farmakokinetik Özellikleri: Absorpsiyon ve Biyoyararlanım
 Rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet Rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet 4 mg/500 mg ile yapılan bir biyoyararlanım ve doz orantısallığı çalışmasında, hem rosiglitazon bileşeni hem de metformin bileşeni, açlık şartlarında birlikte uygulanmış olan 4 mg rosiglitazon maleat tablet ve 500 mg metformin hidroklorüre biyoeşdeğer bulunmuştur (bkz. Tablo 1). Bu çalışmada, rosiglitazonun 1 mg/500 mg ve 4 mg/500 mg kombinasyon formüllerindeki doz orantısallığı gösterilmiştir.
Tablo 1. Rosiglitazon ve Metformin İçin Ortalama (SD) Farmakokinetik Parametreler
 
 
 
 
 
 
 
 * = Tmaks için sunulan ortalama ve aralık
Rejim Anahtarı:
Rejim A = 4 mg/500 mg rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet
Rejim B = 4 mg rosiglitazon maleat tablet + 500 mg metformin hidroklorür tablet
Rejim C = 1 mg/500 mg rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet
Rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet 4 mg/500 mg’ın yiyecekle birlikte verilmesi, gerek rosiglitazon gerekse metformine ait toplam maruz kalmada (AUC’de) değişiklik meydana getirmemiştir. Ancak, her iki bileşenin de Cmaks’ında düşüş (sırasıyla rosiglitazon için %22, metformin için %15) ve Tmaks’ında gecikme (sırasıyla rosiglitazon için 1.5 saat, metformin için 0.5 saat) meydana gelmiştir. Bu değişikliklerin klinik açıdan önemli olma olasılıkları yoktur. Rosiglitazon-metformin hidroklorür tabletin gerek rosiglitazon bileşeni gerekse metformin bileşeninin yiyecekle beraber alındığı zamanki farmakokinetiği, rosiglitazon ve metforminin yiyecekle beraber ayrı tabletler halinde birlikte alındığı zamanki farmakokinetiği ile aynıdır.
Rosiglitazon maleat: Rosiglitazonun mutlak biyoyararlanımı %99’dur. Doruk plazma konsantrasyonları dozun alınmasından sonra yaklaşık 1 saat sonra gözlenir. Rosiglitazonun maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve eğri altındaki alanı (AUC) terapötik doz aralığında dozla orantılı şekilde artmaktadır. Eliminasyon yarı ömrü 3 ile 4 saat arasındadır ve dozdan bağımsızdır.
Metformin hidroklorür: Açlık koşulları altında verilen 500 mg metformin hidroklorürün mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50-60 arasındadır. Metformin tabletin 500 mg, 1550 mg ile 850 mg’dan 2550 mg’a kadar olan dozları kullanılarak yapılan çalışmalarda, doz arttıkça doz orantısallığında azalma göstermektedir, ki bunun nedeni de eliminasyondaki bir değişiklikten çok absorpsiyonun azalmasıdır.
Dağılım
Rosiglitazon maleat: Rosiglitazonun ortalama (%CV) oral dağılım hacmi (Vss/F), popülasyon farmakokinetik analiz esas alınarak yaklaşık 17.6 (%30) litredir. Rosiglitazon yaklaşık %99.8 oranında plazma proteinlerine, öncelikle de albümine bağlanır.
Metformin hidroklorür: Metforminin 850 mg’lık tek oral dozu sonrasındaki görünen dağılım hacmi (V/F) ortalama 654 ± 358 L’dir. Metformin göz ardıedilebilir oranda plazma proteinlerine bağlanır. Metformin normal klinik dozlarında ve dozlama programlarında, sabit durum plazma konsantrasyonlarına 24 - 48 saat içinde ulaşır ve genelde < 1 μg/mL düzeyindedir. Kontrollü klinik çalışmalar sırasında, maksimum metformin plazma seviyeleri, maksimum dozlarda bile, 5 μg/mL’yi geçmemiştir.
Metabolizma ve Atılım
Rosiglitazon maleat: Rosiglitazon büyük ölçüde metabolize olur, idrarda değişmemişilaç olarak bulunmaz. Ana metabolizma yollarıN-demetilasyon ve hidroksilasyon, ardından da sülfat ve glukuronik asitle konjügasyondur. Dolaşımdaki bütün metabolitler ana maddeden önemli ölçüde daha az etkindir. Bu nedenle rosiglitazonun insülin duyarlılığınıartırıcıaktivitesine katkısağlamalarıbeklenmemektedir. İn vitro veriler rosiglitazonun esas olarak Sitokrom P450 (CYP) izoenzimi 2C8 tarafından metabolize edildiğini, buna CYP2C9 ile küçük bir katkısağladığınıgöstermektedir. [14C] Rosiglitazon maleatın oral veya intravenöz uygulanmasısonrasında, dozun yaklaşık %64’ü ve %23’ü sırasıyla idrar ve dışkıyoluyla atılmıştır. [14C] ilgili materyalin plazma yarıömrü 103 ila 158 saat arasında değişmektedir.
Metformin hidroklorür Normal denekler üzerinde gerçekleştirilen intravenöz tek doz çalışmalarımetforminin idrarda değişmeden atıldığınıgöstermektedir. Metformin hidroklorür hepatik metabolizmaya uğramaz (insanlarda tanımlanmışherhangi bir metaboliti bulunmamaktadır) ve safra yoluyla atılmaz. Renal klerensi kreatinin klerensinden yaklaşık 3.5 kat daha fazladır. Tübüler atılım metformin eliminasyonunun ana yoludur. Oral yoldan uygulama sonrasında, absorbe edilen ilacın yaklaşık %90’ı, 6.2 saatlik plazma eliminasyon yarıömrü ile birlikte ilk 24 saat içinde renal yolla atılmaktadır. Kanda, eliminasyon yarıömrü yaklaşık 17.6 saat olup, eritrosit kütlesinin dağılımın bir bölümü olduğu tahmin edilmektedir.
Böbrek Yetmezliği: Böbrek fonksiyonlarında azalma (ölçülen kreatinin klerensi esas alınarak) olan deneklerde, metforminin plazma ve kan yarıömrü uzamakta, renal klerensi ise kreatinin klerensindeki düşüşle orantılıolarak azalmaktadır.
Karaciğer Yetmezliği: Sağlıklıdeneklerle karşılaştırıldığında, rosiglitazonun bağlanmamışoral klerensi orta ile şiddetli karaciğer hastalığı(Child-Pugh Sınıf B/C) olan hastalarda önemli derecede daha düşüktür. Sonuç olarak, bağlanmamışCmaks ve AUC0-inf sırasıyla 2 ve 3 kat artmıştır. Sağlıklıdeneklerle karşılaştırıldığında, rosiglitazonun eliminasyon yarıömrü karaciğer hastalığıolan hastalarda yaklaşık 2 saat daha uzundur. Başlangıçta hasta aktif karaciğer hastalığıveya yüksek serum transaminaz enzimleri (ALT >2.5X normalin üst limiti) ile ilgili klinik kanıtlar sergilediği takdirde rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet tedavisine başlanmamalıdır. Karaciğer yetmezliği olan denekler üzerinde gerçekleştirilmişherhangi bir metformin farmakokinetik çalışmasıbulunmamaktadır.
Yaşlılarda: Popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçları(n= 716 <65 yaş; n=331 ≥65 yaş), yaşın, rosiglitazonun farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Ancak, sağlıklıyaşlılar üzerinde metformin ile yapılmışkontrollü farmakokinetik çalışmalarından elde edilen sınırlıveriler, sağlıklıgenç deneklerle karşılaştırıldığında toplam plazma klerensinin azaldığını, yarıömrün uzadığınıve Cmaks’ın arttığınıgöstermektedir. Bu verilerden, yaşlılıkla birlikte metformin farmakokinetiğinde meydana gelen değişikliğin büyük ölçüde renal fonksiyonlardaki değişiklikten kaynaklandığıgözlenmektedir. Kreatinin klerensi ölçümü renal fonksiyonların azalmadığınıgösterdiği durumların dışında, metformin tedavisine, dolayısıyla da rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet tedavisine, ≥80 yaşhastalarda başlatılmamalıdır (bkz. Uyarılar/Önlemler ve Kullanım Şekli ve Dozu).
Cinsiyet: Popülasyon farmakokinetik analizinden elde edilen sonuçlar rosiglitazonun kadın hastalardaki ortalama oral klerensinin (n=405) aynıvücut ağırlığındaki erkek hastalardan (n=642) %6 oranında daha düşük olduğunu göstermiştir. Rosiglitazon ve metformin kombinasyon çalışmalarında, glisemik yanıtta herhangi bir cinsiyet farkıolmaksızın etkinlik gösterilmiştir. Cinsiyete göre analiz edildiğinde, metforminin farmakokinetik parametreleri, normal denekler ve tip 2 diyabet hastalarıarasında önemli derecede fark göstermemiştir (erkek = 19, kadın = 16). Benzer şekilde, tip 2 diyabet hastalarıüzerinde yapılan kontrollü klinik deneylerde, metformin hidroklorür tabletin antihiperglisemik etkisi erkek ve kadında karşılaştırılabilir çıkmıştır.
Irk: Aralarında beyaz, siyah ve diğer etnik kökenli deneklerin bulunduğu bir popülasyon farmakokinetiği analizinden elde edilen sonuçlar ırkın rosiglitazonun farmakokinetiği üzerinde bir etkisi bulunmadığınıgöstermektedir. Metforminin ırka göre farmakokinetik parametreleri üzerine yapılmışherhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Tip 2 diyabet hastalar üzerinde metformin hidroklorür ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, antihiperglisemik etki beyazlarda (n = 249), siyahlarda (n = 51) ve hispaniklerde (n = 24) benzerdir.
Çocuklarda: Rosiglitazon için çocuk denekler üzerinde yapılmışçalışmalardan elde edilmişfarmakokinetik veriler bulunmamaktadır.

Endikasyonları:

Avandamet™, daha önceden rosiglitazon ve metformin kombinasyonu ile tedavi gören veya tek başına metformin ile yeterli derecede kontrol altına alınamamış tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla diyete ve egzersize yardımcı olarak endikedir.
Tip 2 diyabetin tedavisinde diyet kontrolü de bulunmalıdır. Kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz, insüline duyarlılığın gelişmesinde yardımcı oldukları için diyabet hastalarının uygun şekilde tedavisinde esastırlar. Bu sadece tip 2 diyabetin primer tedavisinde değil, ayrıca ilaç tedavisinin etkinliğinin sürdürülebilmesi için de önem taşımaktadır.
Tip 2 diyabet hastalarında oral antidiyabetik kullanımına veya doz artırımına başlamadan önce, zayıf glisemik kontrolün ikincil nedenleri, örneğin enfeksiyon, araştırılmalı ve tedavi edilmelidir. Tip 2 diyabet hastalarında, kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz uygulamasından sonra ilk farmakolojik tedavi olarak Avandamet™’in güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Kontrendikasyonları:

Avandamet™ aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Rosiglitazon, metformin veya bunların yardımcı maddelerine karşı aşırı duyarlılık geçmişi
• Komada ya da komada olmayan diyabetik ketoasidozu içeren akut veya kronik metabolik ketoasidoz. Diyabetik ketoasidoz insülin ile tedavi edilmelidir.
• Kardiyovasküler kollaps, miyokard enfarktüsü ya da septisemi gibi nedenlerle de ortaya çıkabilen böbrek hastalığı ya da böbrek yetmezliği (örneğin, serum kreatinin seviyeleri erkeklerde > 1,5 mg/dl, kadınlarda >1,4 mg/dl ya da anormal kreatinin klerens)
• Farmakolojik tedavi gerektiren konjestif kalp yetmezliği

Uyarılar/Önlemler:

Genel

Etki mekanizması nedeniyle, rosiglitazon sadece insülin varlığında etkindir. Bu yüzden, Avandamet™ tip 1 diyabet hastalarında kullanılmamalıdır.

Ovülasyon: Diğer tiazolidindionlarda olduğu gibi, rosiglitazon maleat tedavisi, menopoz öncesi anovülasyon sorunu olan kadınlarda ovülasyonla sonuçlanabilir. İnsülin duyarlılığının artması sonucunda, bu hastaların Avandamet™ alırken gebe kalma riskleri artabilir. Bu yüzden, menopoz öncesi kadınlarda yeterli derecede kontraseptif önlemlerin alınması tavsiye edilir. Bu olası etki klinik çalışmalarda özellikle araştırılmamıştır, dolayısıyla görülme sıklığı bilinmemektedir. Klinik çalışmalarda hormonal dengesizlik görülmüş olsa da, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Beklenmeyen bir menstrual bozukluk meydana geldiği takdirde,   Avandamet™ tedavisine devam edilmesinin getireceği yararlar gözden geçirilmelidir.

Hematolojik: Bütün kontrol edilmiş klinik çalışmalarda rosiglitazonun monoterapi ve diğer hipoglisemik faktörlerle kombinasyon tedavisinde hemoglobin ve hematokrit düşüşü gözlenmiştir (bireysel çalışmalardaki ortalama düşüş sırasıyla ≤1.0 gram/dL ve ≤%3.3’tür). Değişiklikler öncelikle rosiglitazon tedavisinin başlamasından itibaren ilk 3 ay içerisinde veya rosiglitazon dozundaki artışı takiben oluşmuştur. Rosiglitazon tedavisi gören hastaların akyuvar sayısı da bir miktar azalmıştır. Gözlenen değişiklikler, rosiglitazon tedavisi sırasında gözlenen plazma hacim artışıyla ilişkili ve doza bağlı olabilir (Bkz. Yan Etkiler, Laboratuvar Anormallikleri).

Ödem: Avandamet^TM, ödemli hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerin 8 hafta boyunca günde bir defa 8 mg rosiglitazon aldığı bir klinik araştırmada plaseboyla karşılaştırıldığında medyan plazma hacminde istatistiksel olarak önemli bir artış olmuştur. Rosiglitazon dahil olmak üzere tiazolidindionlar, konjestif kalp yetmezliğine neden olabilecek ya da bunu şiddetlendirebilecek sıvı retansiyonuna neden olabilirler. Sıvı retansiyonu ani ve aşırı kilo alımında nadiren ortaya çıkar. AvandametTM, kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Kalp yetmezliği riski taşıyan hastalar (özellikle insülin kullananlar) kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından yakından gözlenmelidirler (bkz. Uyarılar/Önlemler). Tip 2 diyabet hastalarıyla gerçekleştirilen kontrollü klinik deneylerde, rosiglitazon maleat tedavisi gören hastalarda hafif ile orta dereceli ödem görülmüştür ve dozla ilgili olabilir. Ödemi devam eden hastalar insülin ve rosiglitazon ile kombine tedaviye başlamışlarsa ödeme bağlı yan etki ihtimalleri daha yüksektir (bkz. Yan Etkiler).

Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda Kullanım: Preklinik araştırmalarda rosiglitazon dahil olmak üzere tiazolidindionlar plazma hacim genişlemesine ve preload sebepli kardiyak hipertrofiye neden olmuştur. Ağır kalp yetmezliği olan hastalar (New York Kalp Vakfı (NYKB) 3. ve 4. Sınıf ve akut kalp yetmezliği) rosiglitazonun klinik deneyleri süresince araştırılmamışlardır. Rosiglitazon, bu hastalarda potansiyel faydanın potansiyel riski telafi edeceğine inanılmadığı sürece endike değildir. Rosiglitazonun pazarlama sonrası araştırmasında hacim genişlemesine bağlı yan etkiler (örn. konjestif kalp yetmezliği ve pulmoner ödem) bildirilmiştir (Bkz. Ödem).

Kilo Artışı: Tek başına veya diğer hipoglisemik ajanlarla birlikte alınan rosiglitazon maleat ile doza bağlı kilo artışı görülmüştür. Kilo artışının mekanizması kesin olmamakla birlikte sıvı tutulması ve yağ birikiminin kombinasyonunu kapsamaktadır.

Hepatik Etkiler: Tiazolidindion sınıfının diğer bir ilacı troglitazon, idyosenkratik hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiş ve klinik kullanım sırasında seyrek olarak karaciğer yetmezliği, karaciğer nakli ve ölüm olayları bildirilmiştir. Tip 2 diyabet hastalarında onay öncesi kontrollü klinik deneylerde, karaciğer enzimlerinde görülen klinik olarak önemli yükselme plasebo ile karşılaştırıldığında troglitazon ile daha çok ilişkilendirilmiştir (ALT<3X normalin üst sınırı). Çok seyrek geri dönebilen sarılık da bildirilmiştir. Uzun süreli kontrol edilen klinik deneylerin ve pazarlama sonrası güvenlik verilerinin   sonuçları askıda tutularak, Avandamet^TM ile tedavi edilen hastaların periyodik karaciğer enzimi gözlemine tabi tutulmaları tavsiye edilmektedir. Karaciğer enzimleri bütün hastalarda AvandametTM tedavisine başlanmadan önce kontrol edilmelidir. AvandametTM tedavisi başlangıçta karaciğer enzimi seviyesinde artış görülen hastalarda başlatılmamalıdır (ALT>2.5X normalin üst sınırı). Başlangıçta normal karaciğer enzimi olan hastalarda AvandametTM tedavisinin başlamasını takiben ilk 12 ay boyunca hastanın karaciğer enzimlerinin 2 ayda bir gözlenmesi ve daha sonra periyodik olarak devam edilmesi tavsiye edilmektedir. Başlangıç karaciğer enzimleri biraz yüksek olan (ALT seviyesi ≤2.5X normalin üst limiti) veya AvandametTM tedavisi sırasında yükselen hastalar, karaciğer enzimlerinin yükselme sebeplerini belirleme amacıyla tetkik edilmelidirler. Karaciğer enzimleri az miktarda yüksek olan hastaların AvandametTM tedavisine başlaması veya devam etmesi dikkatle gözlenmeli ve karaciğer enzimlerindeki yükselmelerin iyiye veya kötüye gittiğinin tetkiki için, daha sık karaciğer enzimi gözlemi dahil olmak üzere, yakın klinik takibe alınmalıdır. Eğer herhangi bir zamanda AvandametTM tedavisi gören hastaların ALT seviyeleri normalin üst sınırının >3X seviyesine çıkarsa, karaciğer enzimleri en kısa zamanda tekrar kontrol edilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normalin üst sınırının >3X seviyesinde kalırsa, AvandametTM tedavisi kesilmelidir. Karaciğer bozuklukları, hepatik bozukluk veya troglitazon alınırken sarılığa yakalanan hastalarda AvandametTM’in güvenliğiyle ilgili klinik çalışma verileri bulunmamaktadır. Troglitazon alırken sarılığa yakalanan hastalarda AvandametTM kullanılmamalıdır. Hasta açıklanamayan bulantı, kusma, abdominal ağrı, halsizlik, anoreksi ve/veya koyu idrar dahil olmak üzere hepatik bozukluk semptomları gösteriyorsa karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hepatik hastalık veya laktik asidoza yatkın şiddette hepatik bozukluğun varlığı doğrulanıyorsa, AvandametTM tedavisi kesilmelidir.

Laktik Asidoz Laktik asidoz metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları öncelikle ciddi böbrek yetmezliğine sahip diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Metformin ve dolayısıyla da Avandamet™ tedavisi öncesinde laktik asidozun ilgili risk faktörleri, örneğin, diyabet kontrolünde yetersizlik, ketozis, uzun süreli diyet, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği veya doku hipoksisi ile ilgili herhangi bir durum değerlendirilmelidir. Laktik asidozdan şüphelenildiği takdirde, Avandamet™ kesilmelidir ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar: Rosiglitazonla tedavi edilen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar hakkında sınırlı miktarda veri mevcuttur. Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, Avandamet™ tedavisine başlamadan önce ve başladıktan sonra düzenli olarak serum kreatinin seviyeleri gözlenmelidir. Avandamet™ serum kreatinin seviyeleri >135 μmol/L (erkeklerde) veya >110 μmol/L (kadınlarda) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Böbrek yetmezliği olma ihtimali yüksek hastalarda, örneğin yaşlılarda, veya böbrek fonksiyonlarında azalma olabileceği durumlarda, örneğin dehidrasyon, şiddetli enfeksiyon veya şok, özel tedbirler alınmalıdır.

İyotlu kontrast madde: Radyolojik çalışmalarda iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu yüzden, metformin bileşeni nedeniyle, testten önce veya test sırasında Avandamet™ kesilmeli ve böbrek fonksiyonları normale dönene dek de yeniden başlanmamalıdır.

Cerrahi: Metformin hidroklorür, dolayısıyla da Avandamet™, genel anestezili elektif cerrahiden 48 saat önce kesilmeli ve sonrasında en az 48 saatten önce de devam edilmemelidir.

Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı: Gebelik Kategorisi C. Yaygın bilgilere göre gebelik sırasında kan glikozu seviyelerinin anormal olması, konjenital anomalilerin daha yüksek sıklıkta görülmesinin yanı sıra morbidite ve mortalite oranını da artırdığından, uzmanların çoğu gebelik sırasında insülin monoterapisinin kullanılarak kan glikoz seviyelerinin mümkün olduğu kadar normale yakın tutulmasını tavsiye etmektedir. Tedaviden alınacak potansiyel yararlar fetüsün gireceği potansiyel riski makul kılmadıkça Avandamet™ gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Rosiglitazonun ve/veya metforminin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle Avandamet™ emziren annelere verilmemelidir. Avandamet™’e son verilmişse ve sadece diyet tek başına kan glikozunu kontrol etmeye yetmiyorsa insülin tedavisi dikkate alınmalıdır.

Araba ve makine kullanma üzerindeki etkisi: Gerek rosiglitazonun gerekse metforminin araba veya makine kullanma üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Yan etkiler/Advers etkiler:

Monoterapi veya maksimum dozlardaki metformin (2500 mg/g) ile kombinasyon halindeki rosiglitazon ile yapılan klinik deneylerde bildirilen advers olayların meydana gelme sıklıkları ve tipleri Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo 2. Çift-kör klinik deneylerde hastalar tarafından bildirilen advers olaylar (Herhangi bir tedavi grubunda ≥%5 oranında olanlar)
 
 
Rosiglitazon ve maksimum metformin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi vakaları, rosiglitazon veya metformin monoterapileri ile tedavi edilen hastalara oranla daha sık görülmüştür. Çift-kör çalışmalarda, hipoglisemi, monoterapi halinde rosiglitazon alan hastaların %0.6’sında bildirilirken bu oran plasebo alanlarda %0.2, rosiglitazon maleatı maksimum dozlarda metformin ile kombinasyon halinde alanlarda %3.0, metformin monoterapisi alanlarda ise %1.3 olarak bildirilmiştir.
Rosiglitazon ile tedavi görüp anemi ve ödem şeklinde advers olaylar yaşayan az sayıda hasta mevcuttur. Genel olarak, bu olaylar hafif ile orta şiddette olup rosiglitazon tedavisinin kesilmesini gerektirmemişlerdir.
Ödem, rosiglitazon maleat alan hastaların %4.8’inde bildirilirken bu oran plasebo alanlarda %1.3, metformin monoterapisi alanlarda %2.2, rosiglitazonu maksimum dozlarda metformin ile kombinasyon halinde alanlarda ise %4.4 kadardır. Genel olarak, rosiglitazon maleat metformin ile kombinasyon halinde alındığında bildirilen advers deneyimlerin tipleri rosiglitazon maleat monoterapisinde bildirilenler ile aynıdır. Anemi bildirimleri (%7.1), rosiglitazon maleat monoterapisi ile karşılaştırıldığında rosiglitazon maleat ve metformin kombinasyonu alanlarda daha yüksektir.
Metformin kombinasyon klinik çalışmalarına kaydedilen hastaların tedavi öncesi hemoglobin/hematokrit seviyelerinin daha düşük olması, aneminin bildirilme oranının bu çalışmalarda daha yüksek olmasına katkı sağlamış olabilir (bkz. Yan Etkiler, Laboratuvar Anormallikleri).
Rosiglitazon maleat ile elde edilen pazarlama sonrası deneyimlerde, hacim artışına bağlı olan advers olaylar (örneğin, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem ve plevral efüzyonlar) bildirilmiştir.
Klinik deneylerde, rosiglitazon maleat insülinle kombinasyon halinde kullanıldığında, sadece insülin kullanımına oranla kalp yetmezliğinin meydana gelme sıklığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Kalp yetmezliği geçiren hastalar ortalamada daha yaşlı ve daha uzun süredir diyabet hastasıdırlar ve çoğu da rosiglitazon maleatın daha yüksek olan 8 mg’lık dozunu almışlardır.
Tek başına ve diğer hipoglisemik ajanlarla birlikte alınan rosiglitazon maleat ile doza bağlı kilo artışı görülmüştür. Kilo artışının mekanizması kesin olmamakla birlikte sıvı tutulması ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu kapsamaktadır.
Metformin hidroklorür:
Bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal semptomlar oldukça yaygındır. Bunlar sıklıkla tedavinin başlangıcında meydana gelmekte ve çoğu vakada kendi kendine iyileşmektedir. Metal tadı oldukça yaygındır. Aşırı duyarlı bazı bireylerde çok ender olmak üzere hafif eritem bildirilmiştir. Laktik asidoz çok nadirdir (bkz. Uyarılar /Önlemler).
Laboratuvar Anormallikleri
Hematolojik: Rosiglitazon maleatla tedavi edilmiş hastalarda ortalama hemoglobin ve hematokritte doza bağlı azalmalar meydana gelmiştir (çeşitli çalışmalardaki ortalama azalmalar 1.0 gram/dL’ye kadar hemoglobin ve %3.3’e kadar hematokrit). Azalmaların zamana bağlı seyri ve büyüklüğü rosiglitazon ve diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon veya sadece rosiglitazon monoterapisi ile tedavi edilmiş hastalarda benzerdir. Tedavi öncesindeki hemoglobin ve hematokrit seviyeleri, metformin kombinasyon çalışmalarında daha düşüktür ve bu da anemi vakalarının artışına katkıda bulunmuş olabilir. Rosiglitazon maleat ile tedavi edilmiş hastalarda akyuvar sayısında da hafif bir düşüş meydana gelmiştir. Hematolojik parametrelerdeki düşüşler rosiglitazon maleat ile yapılan tedavi sırasında görülen plazma hacmi artışı ile ilgili olabilir.
Lipidler: Rosiglitazon maleat ile tedavi sonrası serum lipidlerinde değişiklikler gözlenmiştir.
Serum Transaminaz Seviyeleri: Yaklaşık 3600 hasta yılı maruz kalmayı kapsayan, rosiglitazon maleat ile tedavi edilen 4598 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda ilaca bağlı hepatotoksisite veya ALT seviyelerinde yükselme hakkında herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Onay öncesi klinik deneylerde, karaciğer yetmezliğine yol açan herhangi bir idiosinkratik ilaç reaksiyonu vakası gerçekleşmemiştir. Rosiglitazon maleat ile pazarlama sonrası edinilen deneyimlerinde normalin üst limitinin üç veya daha fazla katında karaciğer enzimi yükselmeleri ve hepatit bildirilmiştir (bkz. Uyarılar/Önlemler)
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İlaç etkileşimleri:

Rosiglitazon maleat: Sitokrom P450 tarafından Metabolize Edilen İlaçlar İn vitro ilaç metabolizması çalışmaları rosiglitazonun klinik açıdan önemli konsantrasyonlardaki ana P450 enzimlerinin hiçbirini inhibe etmediğini göstermektedir.
İn vitro veriler rosiglitazonun daha çok CYP2C8, daha düşük bir derecede ise 2C9 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Rosiglitazonun (günde iki defa 4 mg) baskın şekilde CYP3A4 tarafından metabolize edilen nifedipin ve oral kontraseptiflerin (etinilestradiol ve noretinidion) farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmadığı gösterilmiştir.
Metformin hidroklorür: Furosemid: Sağlıklı denekler üzerinde yürütülen tez dozluk bir metformin-furosemid ilaç etkileşim çalışması her iki bileşiğin de farmakokinetik parametrelerinin birlikte uygulamadan etkilendiğini göstermiştir. Furosemid, metforminin renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana getirmeden metformin plazma ve kan Cmaks’ını %22, kan AUC’sini ise %15 oranında yükseltmiştir. Metformin ile birlikte uygulandığında, furosemidin Cmaks’ı ve AUC’si tek başına uygulamadakinden sırasıyla %31 ve %12 oranında daha düşük meydana gelmiş ve terminal yarı ömrü %32 oranında azalmışken furosemidin renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir. Kronik olarak birlikte uygulandıklarında metformin ve furosemidin arasında meydana gelecek etkileşim hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Nifedipin: Normal sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen tek dozluk bir metformin-nifedipin ilaç etkileşimi çalışması nifedipinin birlikte uygulanmasının plazma metformin Cmaks’ını ve AUC’sini sırasıyla %20 ve %9 oranında artırırken idrarla atılan miktarda da artışa neden olduğunu göstermiştir. Tmaks ve yarı ömrü etkilenmemiştir. Nifedipinin metforminin absorpsiyonunu iyileştirdiği gözlenmektedir. Metforminin nifedipin üzerindeki etkisi minimal düzeydedir.
Katyonik İlaçlar: Renal tübüler atılma yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örneğin,   amilorid, digoksin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ve vankomisin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rakip durumunda oldukları için teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Metformin ve oral simetidin arasında böylesi bir etkileşim normal sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülmüş olan hem tekli hem de çoklu dozlu metformin-simetidin ilaç etkileşimi çalışmalarında gözlenmiş olup pik metformin plazma ve bütün kan konsantrasyonlarında %60’lık, plazma ve bütün kan metformin AUC’sinde %40’lık bir artış meydana gelmiştir. Tek dozlu çalışmada eliminasyon yarı ömründe herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Metforminin simetidin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur. Bu gibi etkileşimler teorik seviyede kalsa dahi (simetidin hariç), proksimal renal tübüler atılım sistemi yolundan atılan katyonik ilaçlar hastaların yakından takip edilmesi ve Avandamet™ ve/veya etkileşime giren ilaçta doz ayarlamasına gidilmesi tavsiye edilir.
Alkol: Avandamet™’in metformin bileşeni nedeniyle akut alkol zehirlenmesinde laktik asidoz riski artmaktadır.
Diğer: Belirli bazı ilaçlar hiperglisemiye yol açma eğilimi göstermekte olup glisemik kontrolün kaybına yol açabilirler. Bu ilaçlar arasında tiazid ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetikler, kalsiyum kanalını bloke eden ajanlar ve isoniazid yer almaktadır. Söz konusu ilaçlar Avandamet™ alan hastalara verildiğinde, yeterli seviyede glisemik kontrolünü korumak için hasta yakından izlenmelidir. Sağlıklı gönüllülerde, tek dozlu etkileşim çalışmalarında birlikte verilen metformin ve propanolol ve metformin ve ibuprofen etkilenme göstermemiştir. Metformin önemsiz derecede plazma proteinlerine bağlanır ve bu nedenle, salisilatlar, sülfonamidler, kloramfenikol ve probenesid gibi yüksek derecede proteine bağlanan ilaçlarla etkileşme olasılığı düşüktür.

Kullanım şekli ve dozu:

Avandamet™ dozunun seçimi, hastanın kullanmakta olduğu rosiglitazon ve/veya metformin dozlarına göre belirlenmelidir. Tip 2 diyabet hastalarında ilk farmakolojik tedavi olarak Avandamet™’in güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Rosiglitazon ve metformin monoterapileri ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda Avandamet™ kullanımı ile ilgili olarak aşağıda verilen tavsiyeler rosiglitazon ve metformin kombinasyon tedavisi ile ilgili klinik uygulama deneyimine dayanmaktadır.
– Avandamet™ kullanmakta olan diyabet hastalarında dozaj, önerilen maksimum günlük doz olan 8 mg/2000 mg aşılmamak kaydıyla etkinlik ve tolere edilebilirlik esasına dayanarak bireyselleştirilmelidir.
– Avandamet™, kademeli bir doz artışı ile, yemeklerle birlikte bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Böylelikle gastrointestinal yan etkiler (çoğunlukla metforminin neden olduğu) azalır ve hasta için etkili minimum dozun belirlenmesi mümkün olur.
– Terapötik yanıtın yeterliliğini değerlendirebilmek için, Avandamet™ tedavisine başlandıktan veya herhangi bir doz artışından sonra yeterli süre beklenmelidir. Avandamet™ tedavisine verilen terapötik yanıtı belirlemek için açlık plazma glikozu (FPG) kullanılmalıdır. Metformin dozu artırıldıktan sonra, hastalar 1-2 hafta sonra yeterli derecede kontrol edilmediyse, doz titrasyonu önerilir. Rosiglitazon dozu artırıldıktan sonra, hastalar 8 -12 hafta sonra yeterli derecede kontrol edilmediyse, doz titrasyonu önerilir.
Metformin monoterapisinde yeterli seviyede kontrol edilmeyen hastalarda: Avandamet™’in normal başlangıç dozu, alınmakta olan metformin dozuna ilaveten 4 mg rosiglitazondur (toplam günlük doz) (bkz. Tablo 3).
Rosiglitazon monoterapisinde yeterli seviyede kontrol edilmeyen hastalarda: Avandamet™’in normal başlangıç dozu, alınmakta olan rosiglitazon dozuna ilaveten 1000 mg metformindir (toplam günlük doz) (bkz. Tablo 3).
Tablo 3 - Avandamet™ Başlangıç Dozu





Önceki tedavi

Normal Avandamet™ Başlangıç Dozu


Toplam günlük doz

Tablet (mg)

Tablet (sayı)


Metformin HCI*
1000 mg/gün
2000 mg/gün

 
2 mg/500 mg
1 mg/500 mg

 
1 tablet bid
2 tablet bid


Rosiglitazon
4 mg/gün
8 mg/gün

 
2 mg/500 mg
4 mg/500 mg

 
1 tablet bid
1 tablet bid
*1000 ve 2000 mg/gün’lük metformin HCl dozları alan hastalarda, Avandamet™ tedavisinin başlangıcı bireysel olarak belirlenmelidir.
Ayrı tabletler halindeki rosiglitazon artı metformin kombinasyon tedavisinden geçiş: Avandamet™’in normal başlangıç dozu alınmakta olan rosiglitazon ve metformin dozudur.
İlave glisemik kontrol gerektiği takdirde: Avandamet™’in günlük dozu, önerilen maksimum toplam günlük doz olan 8 mg/2000 mg’a ulaşana dek 4 mg rosiglitazon ve/veya metformin 500 mg’lık kademeler şeklinde artırılabilir. Diğer oral hipoglisemik ajanları kullanırken Avandamet™ tedavisine geçen hastalarda Avandamet™’in güvenliğini ve etkinliğini özel olarak inceleyen herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Tip 2 diyabet hastalığının tedavisinde yapılan herhangi bir değişiklik, glisemik kontrolde değişiklikler olabileceği için dikkatle ele alınmalı ve gerektiği şekilde takip edilmelidir.
Spesifik Hasta Popülasyonları Avandamet™’in gebelik sırasında veya çocuklarda kullanımı tavsiye edilmez. Avandamet™’in başlangıç ve idame dozu, ileri yaştaki hastalarda renal fonksiyonlarda azalmaya yol açma potansiyeli nedeniyle, söz konusu popülasyonda düşük tutulmalıdır. Herhangi bir dozaj ayarlaması renal fonksiyonlar dikkatle değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Genel olarak, yaşlı, zayıf veya kötü beslenmiş hastalarda Avandamet™’in maksimum dozuna çıkılmamalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda metformine bağlı laktik asidozu önlemek için renal fonksiyonlar gözlenmelidir (bkz. Uyarılar/Önlemler).
Hasta aktif karaciğer hastalığı veya yüksek serum transaminaz enzimleri (ALT >2.5X tedavinin başlangıcındaki normalin üst limiti) ile ilgili klinik kanıtlar sergilediği takdirde Avandamet™ tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Uyarılar/Önlemler).
Yaşlılarda Kullanımı Metforminin esas olarak böbrek yoluyla atıldığı bilinmekte olup, ilaca karşı ciddi advers reaksiyon gösterme riski böbrek işlevlerinde yetersizlik bulunan hastalarda daha yüksektir. Bu yüzden Avandamet™ yalnızca böbrek işlevleri normal olan hastalarda kullanılmalıdır (bkz. Farmakolojik Özellikleri). Yaşlanma böbrek işlevlerinde azalmaya yol açtığı için, ileri yaşlardaki Avandamet™ kullanımında ihtiyatlı olunmalıdır. Doz seçimine dikkat edilmeli ve bu işlemde böbrek fonksiyonlarının dikkatli ve düzenli şekilde kontrolü esas alınmalıdır. Genel olarak, yaşlı hastalarda Avandamet™‘in maksimum dozuna çıkılmamalıdır.
DOZ AŞIMI
Rosiglitazon maleat: İnsanlardaki doz aşımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Gönüllüler üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, rosiglitazon 20 mg’a kadar tekli oral dozlar halinde verilmiş ve iyi tolere edilmiştir. Doz aşımı meydana geldiği takdirde, hastanın klinik durumuna göre belirlenecek uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Metformin hidroklorür: 85 grama kadar miktarlarda alınan metformin hidroklorür ile hipoglisemi görülmezken, aynı koşullarda laktik asidoz meydana gelmiştir. Metformin, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL/dakika’ya kadar bir klerensle diyaliz edilebilir. Bu yüzden, metformin ile doz aşımına uğradığından şüphe edilen hastalardan birikmiş metforminin uzaklaştırılmasında hemodiyaliz yararlı olabilir.
SAKLAMA KOŞULLARI 30°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.
 

İthalatçı Firma:

Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Telefon: (212) 339 44 00
Email: [email protected]