Hepsera 10 Mg 30 Tablet

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozid ve Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri » Adefovir Dipivoksil

Formülü:

Her tablet 10 mg Adefovir dipivoksil içerir.

Farmakolojik özellikleri:

Endikasyonları:

Hepsera, hepatit B viral replikasyonu olan naive ya da lamivudine dirençli ve mutant HBV enfeksiyonları bulunanlar da dahil olmak üzere yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisinde endikedir.

Kontrendikasyonları:

Hepsera, adefovir, adefovir dipivoksil veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Uyarılar/Önlemler:

Böbrek fonksiyonu: Adefovir dipivoksil ile tedavi böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilir. Yeterli böbrek fonksiyonu olan hastalarda böbrek yetmezliği riski düşükken, riskli olan hastalarda veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya böbrek fonksiyonunu etkileyebilen ilaçlar alan hastalarda özel bir öneme sahiptir.

Adefovir, aktif tübüler sekresyon ve glomerüler filtrasyon kombinasyonu ile renal olarak vücuttan atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi <50 ml/dk. olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.

İbuprofen, lamivudin, parasetamol ve trimetoprim/sulfametoksazol dışında, böbreklerden atılan diğer ilaçlar veya böbrek fonksiyonunu etkilediği bilinen diğer ilaçlar ile 10 mg adefovir dipivoksil'in beraber uygulanması değerlendirilmemiştir (örneğin; intravenöz aminoglikozitler, amfoterisin B, foskarnet, pentamidin, vankomisin veya sidofovir veya tenofovir disoproksil fumarat gibi aynı renal transporter, insan organik anyon transporter 1 (hOAT1) ile salgılanan tıbbi ürünler). Sağlıklı gönüllülerde, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte verilen tek doz adefovir dipivoksil, farmakokinetikle ilişkili ilaç-ilaç etkileşmesine yol açmaz. Bununla birlikte, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumaratın birlikte uygulanmasının potansiyel renal etkilerini içeren kimyasal güvenliği bilinmemektedir. Böylesi birlikte uygulama sadece hasta, dikkatle takip ediliyor ise önerilebilir.

Aktif tübüler sekresyon ile atılan tıbbi ürünler ile 10 mg adefovir dipivoksil aynı eliminasyon yolu için yarışacaklarından, beraber uygulanmaları, adefovir veya beraber uygulanan ilacın serum konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.





Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar, her üç ayda bir serum kreatinindeki değişiklikler için izlenmeli ve kreatinin klirensi hesaplanmalıdır.

Kreatinin klirensi <50 ml/dk. olan hastalarda ve böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek ilaç alan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların böbrek fonksiyonu, klinik durumlarının değişme sıklığı ile yakından izlenmelidir.

Kreatinin klirensi 10 ml/dk.'nın altında olan hastalar incelenmemiştir. Bu hastalar, muhtemel yan etkiler ve etkinliğin korunması için yakından izlenmelidir.

Ambulatuvar peritonal diyaliz gibi diğer diyaliz formları uygulanan ESRD hastaları incelenmemiştir.

Risk altında olan hastalar veya böbrek fonksiyon bozukluğu bulanan hastalarda serum kreatinin ve serum fosfat düzeylerindeki değişikliklerin düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu sık sık izlenmelidir.

Hepatik fonksiyon: Kronik hepatit B'de spontan olarak gelişen kötüleşme, rölatif olarak sık görülür ve serum aminotransferazların (ALT) geçici artışlarıyla karakterizedir. Antiviral tedavinin başlanmasından sonra, bazı hastalarda serum ALT değerleri artabilirken, serum HBV DNA düzeyleri düşebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT değerlerindeki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında artış veya hepatik dekompansasyon eşlik etmez. Sirozlu hastalar, hepatitin kötüleşmesinden sonra hepatik dekompensasyon için daha yüksek risk taşıyabilirler ve bu nedenle tedavi sırasında yakından izlenmelidirler.

10 mg adefovir dipivoksil'in bırakılmasından sonra hepatitin kötüleşmesi görüldüğü için tedavinin sonlandırılmasından sonra, hastalar birkaç ay dikkatle izlenmelidirler. Bu kötüleşmeler, HBeAg serokonversiyonun yokluğunda oluşmuş ve serum ALT artışları olarak ve serum HBV DNA değerlerindeki artışlar olarak gösterilmiştir. 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda oluşan serum ALT artışlarına, karaciğer dekompansasyonu ile ilişkili klinik ve laboratuvar değişiklikler eşlik etmemektedir. Birçok olay, kendi kendini sınırlayıcı veya tedavinin tekrar başlatılmasında çözümlendiği görülse bile, bazı vakalarda, ölüm olaylarını da içeren ciddi hepatit alevlenmeleri rapor edilmiştir. Hepatitin kötüleşmesi ile 10 mg Adefovir dipivoksil tedavisinin sonlandırılması arasındaki ilişki bilinmemektedir. Hastalar tedavinin sonlandırılmasından sonra birkaç ay yakından takip edilmelidirler. En çok tedavi sonrası hepatit kötüleşmesi, 10 mg adefovir dipivoksil tedavisinin kesilmesinden sonra 12 hafta içinde görülmüştür.

Laktik asidoz ve steatozis ile ciddi hepatomegali:

Genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatozis ile ilgili, bazen ölümcül olan laktik asidoz (hipoksemi oluşmaksızın) vakaları, nükleozid analoglarının kullanımı ile rapor edilmiştir. Adefovir ile nükleosid analogları yapısal olarak ilişkili olduğu için, risk gözardı edilemez.

Aminotransferaz düzeyleri hızla arttığı zaman, progresif hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik/ laktik asidozis oluştuğu zaman, nükleozid



analogları ile tedaviye son verilmelidir. Bulantı, kusma ve abdominal ağrı gibi iyi huylu dijestif semptomlar, laktik asidoz gelişiminin belirtisi olabilirler. Bazen ölümcül sonuçları olan ciddi vakalar, pankreatit, karaciğer yetmezliği/ hepatik steatozis, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat düzeyleri ile ilişkilidir. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı için diğer bilinen risk faktörlerine sahip herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlar) nükleozid analogları verilirken çok dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından takip edilmelidir .

Tedaviye alınan cevaba bağlı transaminazlardaki artışlar ve potansiyel olarak laktik asidoz ile ilişkili artışlar arasında ayırım yapmak için, doktorlar, ALT'deki değişikliklerin, kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar markerlerindeki iyileşmeler ile ilişkili olduğunu doğrulamalıdırlar.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatit C veya hepatit D ile ko-enfekte olmuş hastalarda adefovir dipivoksilin etkinliğine ilişkin hiçbir veri yoktur.

HIV ile ko-enfeksiyon: HIV ile ko-enfekte olan kronik hepatit B hastalarında 10 mg adefovir dipivoksilin güvenlik ve etkinliği üzerindeki veriler sınırlıdır. Bugüne kadar, günlük 10 mg adefovir dipivoksil dozunun, HIV revers transkriptaz'ında adefovir ilişkili dirençli mutasyonların oluşumuna yol açtığına dair hiçbir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer antiviral ilaçlara muhtemel çapraz direnç ile adefovire dirençli HIV sarmallerinin potansiyel seçme riski vardır.

Mümkün olduğu kadar, HIV ko-enfekte bir hastada hepatit B'nin adefovir dipivoksil ile tedavisi, HIV RNA'sı kontrol edilen hastalarda yapılmalıdır. 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavinin, HIV replikasyonuna karşı etken olduğu gösterilmediği için HIV enfeksiyonunun kontrolünde kullanılmamalıdır.

Yaşlılarda: 65 yaşın üzerindeki hastalardan elde edilen klinik bilgiler sınırlıdır. Yaşlı hastalarda adefovir dipivoksil kullanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda, azalan renal veya kardiyak fonksiyon sıklığının daha fazla olması ve yaşılarda beraber görülen hastalıkların veya beraber kullanılan ilaçların artması dikkate alınmalıdır.

Genel: Adefovir dipivoksil tedavisi ile hepatit B virüsünün diğer kişilere geçme riskinin azaldığı kanıtlanmamıştır. Bu yüzden, hastalara uygun önlemleri almaları gerektiği hatırlatılmalıdır.

Gebelerde ve emziren kadınlarda kullanımı:

Gebelik: Gebe kadınlarda adefovir dipivoksilin kullanımı ile ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik kategorisi: C

İntravenöz olarak adefovir uygulanan hayvanlarda yapılan çalışmalarda, reproduktif toksisite gözlenmiştir. Dozun oral olarak verildiği hayvanlarda yapılan çalışmalarda teratojenik veya fötotoksik etki gözlenmemiştir.

Adefovir dipivoksil sadece gebelik esnasında yararı, fötusa olan potansiyel risklerden daha fazla ise kullanılmalıdır.





Anneden bebeğe HBV geçişi üzerinde Adefovir dipivoksil 10 mg'ın etkisi ile ilgili hiçbir veri yoktur. Bu yüzden, HBV'nin doğum öncesinde bulaşmasını engellemek için, bebeklerin aşılanmasında tavsiye edilen standart prosedürler uygulanmalıdır.

Gelişmekte olan insan fetüslerine olan potansiyel riskleri bilinmemekle beraber, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi edilen ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar.

Laktasyon: Adefovirin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. 10 mg adefovir dipivoksil tablet alan kadınlar, emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

MAKİNA VE MOTORLU ARAÇ KULLANIMINA ETKİSİ

Araç ve makina kullanmaya olan etkilerini belirlemek için hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Yan etkiler/Advers etkiler:

Kompanse karaciğer hastalığı olan yetişkinler:

Advers etkilerin değerlendirilmesi iki plasebo-kontrollü çalışmada yapılmıştır. Kronik hepatit B ve kompanse karaciğer hastalığı olan 522 hasta, 48 hafta boyunca 10 mg adefovir dipivoksil (n=294) veya plasebo (n=228) ile double-blind tedavi edilmişlerdir. Uzatılan tedavi ile 522 hastadan 492'si 10 mg adefovir dipivoksil ile 109 haftaya kadar tedavi edilmişlerdir, tedavinin ortalama süresi 49 haftadır.

Tedavinin ilk 48 haftasında, tedaviyle en az ilgili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar aşağıda, vücut sistem organ sınıfı ve sıklığı ile sıralanmıştır. Advers reaksiyonların görülme sıklığı, çok sık (>1/10) veya sık (>1/100, <1/10) olarak tanımlanmıştır.

Gastrointestinal sistem:

Sık görülenler (>1/100, <1/10): mide bulantısı, şişkinlik, diyare, dispepsi

Tüm vücut:

Çok sık görülenler (>1/10): halsizlik

Sık görülenler (>1/100, <1/10): abdominal ağrı, başağrısı

Bu çalışmalarda gözlenen laboratuar anormallikleri, 10 mg Adefovir dipivoksil ve plasebo ile tedavi edilen gruplarda aynı sıklıkta oluşmuştur. Sadece plasebo ile tedavi edilen grupta hepatik transaminaz artışları daha sık gözlenmiştir. Uzatılmış tedavi ile, ortalama 49-109 hafta 10 mg Adefovir dipivoksil ile tedavi edilen kronik hepatit B ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum kreatinin seviyelerinde hafiften orta şiddete değişen artışlar gözlenmiştir. Serum kreatinindeki bu artışlar, biri adefovir dipivoksil tedavisinin devam edilmesi ile ve diğeri de tedavinin sonlandırılmasından sonra ortadan kalkmıştır.

10mg Adefovir dipivoksil tedavisinin sonlandırılmasından sonra hepatitin kötüleşmesi klinik ve laboratuvar olarak gözlenmiştir.



Transplantasyon öncesi ve sonrası lamivudin- dirençli HBV hastalarından elde edilen deneyimler:

Transplantasyon öncesi (n=128) ve sonrası (n=196) kronik hepatit B ve lamivudin-rezistan HBV'li hastalar, bir çalışmada 129 haftaya kadar günde bir defa 10mg adefovir dipivoksil ile sırasıyla 19 hafta ve 56 hafta şeklinde tedavi edilmiştir. Tedavi ile en az ilişkisi olduğu düşünülen advers reaksiyonlar, vücut sistem organ sınıfı ve görülme sıklığı ile aşağıda belirtilmiştir. Advers reaksiyonların görülme sıklığı, çok sık (>1/10) veya sık (>1/100, <1/10) olarak tanımlanmıştır.

Gastrointestinal:

Sık (>1/100,<1/10): Bulantı, kusma, şişkinlik, diyare, dispepsi.

Tüm vücut:

Sık (>1/100, <1/10): Asteni, abdominal ağrı, başağrısı.

Ürogenital sistem:

Çok sık (>1/10): Kreatininde artış.

Sık (>1/100, <1/10): Böbrek yetmezliği.

Serum kreatininde değişiklikler çok sık gözlenmiştir. Genellikle hafif-orta şiddette olan serum kreatinin değişiklikleri, bazı böbrek yetmezliği vakaları rapor edildiği halde, siklosporin ve tacrolimus'un da birlikte kullanılmasını içeren böbrek fonksiyonundaki değişiklikler için birden çok risk faktörüne sahip hastalarda gözlenmiştir.

İlaç etkileşimleri:

Adefovirin, insanlardaki ilaç metabolizmasında yer aldığı bilinen CYP izoformlarının hiçbirini etkilemediği in vitro deneylere ve adefovirin bilinen eliminasyon yoluna göre, adefovirin diğer ilaçlarla CYP450'nin aracılık ettiği bir etkileşime neden olma potansiyeli düşüktür.

10 mg adefovir dipivoksil ve 100 mg lamivudin'in beraber uygulanması, iki ilacın da farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.

Adefovir, tübüler sekresyona uğrayan dört tıbbi ürün, trimetoprim/ sülfametoksazol, parasetamol, ibuprofen ve tenofovir disoproksil fumaratın farmakokinetik özelliklerini değiştirmemiştir.

10 mg adefovir dipivoksil, trimetoprim/ sülfametoksazol, parasetamol veya tenofovir disoproksil fumarat ile beraber uygulandığında, adefovirin farmakokinetiği değişmemiştir.

10 mg adefovir dipivoksil, günde 3 defa 800 mg ibuprofen ile beraber uygulandığında adefovir Cmax ve AUC0-τ değerlerinde sırasıyla %33 ve % 23'lük artışlar görülmüştür. Bu artışlar, adefovirin renal klirensindeki bir azalmadan çok, daha yüksek relatif oral biyoyararlanım sebebiyledir ve



adefovir dipivoksilin dozundaki bir değişikliği desteklemede klinik önemi yoktur.

Adefovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon kombinasyonu ile böbrekler yoluyla atılır. İbuprofen, lamivudin, parasetamol, trimetoprim/ sülfametoksazol ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, böbrek yoluyla atılan ilaçların veya böbrek fonksiyonunu etkilediği bilinen diğer ilaçların, 10 mg adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmasının etkisi incelenmemiştir. Tübüler sekresyon yoluyla atılan veya tübüler sekresyonu değiştiren diğer ilaçlarla beraber 10 mg adefovir dipivoksilin beraber uygulanması, adefovir veya beraber uygulanan ilacın serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Kronik hepatit B tedavisi için tavsiye edilen 10 mg dozundan 6-12 kat daha fazla olan Adefovir dipivoksil dozlarında zidovudin, nelfinavir, nevirapine, indinavir, efavirenz, delavirdine veya lamivudin ile klinik önem taşıyan bir etkileşme göstermemiştir. 60 mg adefovir dipivoksil ile saquinavir yumuşak kapsüllerin birlikte uygulanması, adefovirin AUC'sinde %20'lik bir artışa ve didanosin tamponlu tabletlerle birlikte uygulanması, didanosinin AUC'sinde %29'luk bir artışa neden olmuştur. Sistemik maruziyette bu artışların hiçbirinin klinik bir önemi yoktur.

Diğer tıbbi ürünlerle (interferon dahil) birlikte kullanım ile ilgili hiçbir veri mevcut değildir.

Kullanım şekli ve dozu:

Tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Yetişkinler: Tavsiye edilen doz, günde 1 adet Hepsera 10mg Tablet'tir. Yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Tavsiye edilenden daha yüksek dozlar uygulanmamalıdır. Optimum tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavi cevabı ile hepatoselüler karsinoma ve dekompanse siroz gibi uzun süreli sonuçları arasındaki ilişki bilinmemektedir.

Hastaların hepatit B biyokimyasal, virolojik ve serolojik markerleri her altı ayda bir izlenmelidir.

Tedavinin sonlandırılması aşağıdaki şekilde düşünülebilir:

HBeAg pozitif hastalarda, HBeAg serokonversiyonuna kadar (en az 3 ay ara ile 2 ardarda alınan serum numunesinde HBeAb tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) veya HBsAg serokonversiyonuna kadar veya etkinliğin kaybolmasına kadar tedavi uygulanmalıdır.

HBeAg negatif (pre-core mutant) hastalarda, tedavi, en az HBsAg serokonversiyonuna kadar veya etkinliğin kaybolmasına kadar uygulanmalıdır.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda, tedavinin kesilmesi önerilmez.

Çocuklarda ve gençlerde: Hepsera'nın güvenlik ve etkinliği, 18 yaşın altındaki çocuk ve gençlerde belirlenmemiştir. Hepsera, çocuk ve gençlerde uygulanmamalıdır.



Yaşlılar: 65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği: Adefovir, böbrek yoluyla atılır. Bu yüzden, kreatinin klirensi <50 ml/dk. olan hastalarda aşağıda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Böbrek fonksiyonuna göre tavsiye edilen doz aşılmamalıdır. Önerilen doz ayarlaması, ESRD'li hastalardan alınan sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanır ve optimal olmayabilir. Bu doz ayarlama rehberinin etkinliği ve güvenliği klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye alınan klinik cevap ve renal fonksiyon dikkatle izlenmelidir.

Kreatinin klirensi (ml/dk.)*
Hemodiyaliz hastaları

20-49
10-19

Tavsiye edilen doz
Her 48 saatte bir 10 mg
Her 72 saatte bir 10 mg
Diyalizi takip eden her 7 günde bir 10 mg**





* İdeal vücut ağırlığı kullanılarak hesaplanmıştır.

** 12 saat kümülatif diyaliz veya üç diyaliz seansından sonra, her biri en az 4 saat süre ile

Kreatinin klirensi <10 ml/ dk. olan hemodiyaliz olmamış hastalarda doz önerisi mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ
2 hafta boyunca günde 500 mg adefovir dipivoksil ve 12 hafta boyunca günde 250 mg adefovir dipivoksil uygulanması sonucunda yukarıda belirtilen gastrointestinal bozukluklar ve ek olarak kusma ve anoreksi ortaya çıkmıştır.

Doz aşımı oluşur ise, hasta toksisitenin tespit edilebilmesi için izlenmelidir ve gerekiyorsa standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Adefovir hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; adefovirin medyan hemodiyaliz klirensi 104 ml/dk'dır. Peritonal diyaliz ile adefovirin eliminasyonu araştırılmamıştır.

Atc Kodu:

J05AF08

İthalatçı Firma:

Gilead Sciences İlaç Ticaret Ltd. Şti.
Telefon: (0212) 362 03 00
Email: [email protected]