Trivizir 60 Film Tablet

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » HIV Virüsü Tedavisi İçin Kombinasyonlar » Zidovudin, Lamivudin ve Abakavir

Formülü:

Trizivir film tablet 300 mg abakavir (sülfat şeklinde), 150mg lamivudin ve 300mg zidovudin içerir. Yardımcı maddeler; Boyar madde olarak Titanyum dioksit, indigo karmin ve sarı demir oksit içerir.

Farmakolojik özellikleri:

Farmakodinamik özellikleri: Abakavir, lamivudin ve zidovudin nükleozid analoglarının revers transkriptaz inhibitörleridir ve HIV-1 ile HIV-2’in etkili seçici inhibitörleridir. Etki mekanizması ve Direnç: Bu üç tıbbi ürün de sırayla intraselüler kinazlar tarafından 5'-trifosfat (TP) biçimlerine metabolize olurlar. Lamivudin-TP, abakavir-TP ve zidovudin-TP HIV revers transkriptaz enzimi için birer substrat ve kompetitif inhibitördür. Ancak, bunların esas antiviral etkinlikleri monofosfat formunun viral DNA zincirinin yapısına girerek zincir yapısını sonlandırması yoluyla gerçekleşir. Abakavir, lamivudin ve zidovudin trifosfatları konakçı hücrenin DNA polimerazları için çok daha az afinite göstermektedir. Lamivudinin zidovudin ile birlikte son derece sinerjistik olduğu ve hücre kültüründe HIV replikasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Abakavir in vitro olarak zidovudin ile birlikte sinerji göstermektedir. Abakavirin etkisi lamivudin ile birlikte kullanıldığında additiftir. Abakavire dirençli HIV-1 izole suşları in vitro olarak seçilmiş ve bunlarda revers transkriptaz (RT) kodon bölgesinde (M184V, K65R, L74V ve Y115F kodonları) spesifik genotipik değişiklikler bulunmuştur. Abakavir’e karşı viral direnç in vitro ve in vivo olarak göreceli yavaş gelişmektedir. Bu doğal haldeki virüslere göre, klinik olarak anlamlı bir seviye olan, IC50 değerinde sekiz kat artış sağlayacak çok sayıda mutasyon gerektirmektedir. Abakavire karşı dirençli olan izole suşlar aynı zamanda lamivudine, zalsitabin’e ve/veya didanozine karşı da azalmış duyarlılık gösterebilir, fakat zidovudine ve stavudine karşı duyarlı kalırlar. Abakavir, lamivudin ve zidovudin ile başlanan tedavideki olası başarısızlık sadece M184V ile ilişkilidir, bundan dolayı ikinci olarak seçilen rejimler ile tedavi sağlanabilir. Abakavir, lamivudin ya da zidovudin ve proteaz inhibitörleri veya non nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında çapraz-direnç gelişme ihtimali düşüktür. Diğer nükleozid inhibitörleri ile önceden tedavi edilen ve onlara karşı dirençli olan, kontrol edilmeyen viral replikasyonun bulunduğu hastalardan klinikte elde edilen izole edilmiş suşlarda abakavire karşı hassasiyetin azaldığı gösterilmiştir.
Klinik Deneyim: Antiretroviral-naif hastalarda lamivudine ve zidovudine 48 hafta boyunca viral yük cevabının devamlılığı bakımından abakavir, lamivudin ve zidovudin üçlü kombinasyonu üstündü. Benzer hasta popülasyonunda antiviral cevabın 120 hafta boyunca devamlılığı yaklaşık hastaların %70’inde gösterilmiştir. Abakavir, lamivudin, zidovudin ve efavirenz kombinasyonuyla tedavi edilen daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda viral yükün saptanamadığı (<400 kopya/ml) hastaların oranı yaklaşık %90’dı. Bunların %80’i 24 haftalık tedaviyi takiben <50 kopya/ml oldu.
Bir çift-kör klinik çalışmada primer etkinlik analizinde daha önce tedavi olmamış hastalarda 48 hafta boyunca, abakavir, lamivudin ve zidovudin kombinasyonu indinavir, lamivudin ve zidovudinle eşdeğer antiviral etki gösterdi. Başlangıç plazma HIV-1 RNA düzeyleri ml’de 100000 kopyanın üzerinde olan hastaların sekonder analizinde, indinavir içeren kombinasyonu alan hastalar üstün yanıt verdi. Başlangıç plazma HIV-1 RNA düzeyleri ml’de 100000 kopyanın altında olan hastalar her iki tedaviye eşit yanıt verdi.
Daha önce tedavi olmamış hastalarla 16 haftalık devam eden bir tedavide abakavir, lamivudin ve zidovudin nelfinavir, lamivudin ve zidovudinle benzer antiviral etki gösterdi.
Başlangıç viral yükü düşük hastalarda (<5000 kopya/ml) ve orta derecede antiretroviral tedavi alanlarda, daha önceki lamivudin ve zidovudin içeren tedaviye abakavir ilavesi 48 haftada viral yük üzerinde orta derecede etki meydana getirdi.
Farmakokinetik özellikleri: Absorpsiyon: Abakavir, lamivudin ve zidovudin oral uygulamadan sonra gastro-intestinal kanaldan çabuk ve iyi biçimde absorbe edilir. Oral lamivudinin, abakavirin ve zidovudinin yetişkinlerdeki mutlak biyoyararlanımı sırasıyla yaklaşık %80-85, %83 ve %60-70’dir. HIV-1 ile enfekte olmuş hastalar ile yapılan bir farmakokinetik çalışmada, abakavir, lamivudin ve zidovudinin kararlı durum farmakokinetik parametreleri, yalnızca Trizivir ya da Combivir ve Ziagen kombinasyonu uygulanmış olsa da benzer çıkmış ve bu değerler sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen Trizivir’in biyoeşdeğerlilik çalışmasında elde edilen değerlerle aynı bulunmuştur. Trizivir’in uygulanması sırasında yemeklerle ilgili bir kısıtlama yapılması önerilmemektedir.
Combivir ile birlikte alınan lamivudin 150 mg ve zidovudine 300 mg ‘I karşılaştıran bir biyoeşdeğerlilik çalışması yapılmıştır. Absorpsiyon üzerinde yiyeceğin etkisi de çalışılmıştır. Combivir ‘in aç karnına deneklere verildiğinde ayrı tabletler halinde verilen lamivudin 150 mg ve zidovudin 300 mg ‘a biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.
Bir biyoeşdeğerlilik çalışmasında Trizivir birlikte alınan lamivudin 150 mg, zidovudin 300 mg ve abakavir 300 mg ile karşılaştırılmıştır. Yiyeceğin absorpsiyon hızı ve büyüklüğü üzerindeki etkisi de çalışılmıştır. EAA∞ (AUC∞) ve Cmaks bakımından Trizivir’in ayrı ayrı tabletler halinde verilen lamivudin 150 mg, zidovudin 300 mg ve abakavir 300 mg’a biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Yiyecek Trizivir’in absorpsiyon hızını azaltmış (Cmaks’ta hafif azalma (ortalama %18-32) ve Tmaks’I arttırmış(yaklaşık 1 saat), fakat absorpsiyon büyüklüğünü değiştirmemiştir(EAA∞). Bu değişikliklerin klinik olarak önemi yoktur ve Trizivir yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.
Dağılım: Abakavir, lamivudin ve zidovudin ile yapılan intravenöz çalışmalar ortalama dağılım hacminin sırasıyla 0.8, 1.3 ve 1.6 l/kg olduğunu göstermiştir. Lamivudin tedavi dozu aralığında lineer farmakokinetik özellikler ve majör plazma proteini olan albümine sınırlı bir bağlanma (<%36 serum albümin in vitro) göstermektedir. Zidovudinin plazma proteinine bağlanması %34 ila %38 arasında değişir. In vitro plazma proteinine bağlanma çalışmaları, abakavirin tedavi konsantrasyonlarında insan plazması proteinlerine yalnızca düşük veya orta derecede (yaklaşık %49) bağlandığını göstermektedir. Bu da abakavirin diğer tıbbi ürünlerin plazma proteinine bağlanmasını engelleyerek etkileşim gösterme ihtimalinin düşük olduğunu göstermektedir. Trizivirin, proteinlerin bağlanmasını engelleyerek ilaç etkileşimine yol açması beklenmez.
Veriler, abakavir, lamivudin ve zidovudinin merkezi sinir sistemine (MSS) geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermektedir. Oral uygulamadan 2-4 saat sonra ortalama BOS/serum lamivudin ve zidovudin konsantrasyonları oranları sırasıyla 0.12 ve 0.15’dir. Lamivudinin MSS’ne ne oranda geçtiği ve bunun klinikte etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Abakavir’ in BOS’ a iyi penetre oluşunu göstermek için HIV ile enfekte hastalarda abakavir ile yapılan çalışmalar, BOS’nın, plazma EAA(AUC)’ya oranının %30 ila %44 arasında değiştiğini göstermektedir. Bir faz I farmakokinetik çalışmada,300 mg günde 2 kez abakavir uygulanmasını takiben abakavirin BOS’a penetrasyonu araştırılmıştır. Dozu takiben 1.5 saat sonra BOS ‘ta ulaşılan ortalama abakavir konsantrasyonu 0.14 μg/ml olmuştur. 600 mg günde 2 kez kullanılan başka bir farmakokinetik çalışmada, abakavir BOS konsantrasyonu zamanla artış göstererek dozdan 0.5-1 saat sonra 0.13 μg/ml’dan 3-4 saat sonra 0.74 μg/ml’ye artmıştır. Doruk konsantrasyonlara her zaman 4 saatte ulaşılmamakla beraber gözlenen değerler 0.08μg/ml veya 0.26 μM abakavir IC50’den 9 misli daha fazlaydı.
Metabolizma: Lamivudinin metabolizması eliminasyonun minör bir yolunu oluşturur. Lamivudin büyük oranda değişmemiş olarak renal yolla elimine edilir. Lamivudinin hepatik metabolizmasının küçük oranda olması (%5-10) ve plazmaya düşük oranda bağlanması nedeniyle, lamivudin ile diğer ilaçlar arasında metabolik ilaç etkileşimi gelişmesi ihtimali düşüktür. Zidovudin’in hem plazmadaki, hem de idrardaki majör metaboliti 5'-glukuronid’dir. Bu metabolit uygulanan dozun %50-80’i oranında idrarla atılır. İntravenöz dozun uygulanmasından sonra zidovudinin bir metaboliti olarak 3'-amino-3'-deoksitimidin (AMT) saptanmıştır. Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize olur ve uygulanan dozun yaklaşık %2’si değişmeyen bir bileşen şeklinde böbrek yoluyla atılır. İnsandaki primer metabolizma yolları alkol dehidrojenaz ve glukuronidasyondur. Bu metabolik yollarla 5'-karboksilik asit ve 5'-glukuronid oluşur. Bunlar idrarla atılan dozun yaklaşık %66’sını oluşturmaktadırlar.
Eliminasyon: Lamivudin eliminasyonu yarı ömrünün 5 ila 7 saat arasında olduğu görülmüştür. Lamivudinin ortalama sistemik klirensi yaklaşık 0.32 l/saat/kg’dır ve ağırlıklı olarak organik katyonik transport sistemi yoluyla renal klirens (>%70) ile sağlanır. Böbrek yetersizliği bulunan hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda böbrek fonksiyonu bozukluğunun lamivudin eliminasyonunu etkilediği gösterilmiştir. Kreatinin klirensi ≤50 ml/dak olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir. İntravenöz zidovudin ile yapılan çalışmalarda, ortalama terminal plazma yarı ömrü 1.1 saat ve ortalama sistemik klirens 1.6 l/saat/kg olarak bulunmuştur. Zidovudinin renal klirensinin 0.34 l/saat/kg olduğu tahmin edilmektedir ve böbrekler tarafından glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile gerçekleştirildiğini gösterir. İlerlemiş renal yetmezliği bulunan hastalarda zidovudin konsantrasyonları artmıştır. Abakavirin ortalama yarı ömrü yaklaşık 1.5 saattir. Günde iki kez 300 mg oral abakavir uygulamasından sonra önemli bir abakavir birikimi oluşmamıştır. Abakavirin eliminasyonu hepatik metabolizma ile gerçekleşir ve daha sonra metabolitler esas olarak idrardan atılır. Metabolitler ve değişmemiş olan abakavir idrardaki uygulanan abakavir dozunun %83’ünü oluşturur ve geriye kalan kısım feçeste atılır.
Özel hasta popülasyonları:
Karaciğer yetersizliği bulunanlar: Trizivir’in karaciğer yetersizliği bulunan hastalarda kullanımı hakkında veri elde edilememiştir. Sirozlu hastalardan elde edilen sınırlı veriler, azalmış glukuronidasyon nedeniyle, karaciğer yetersizliği bulunan hastalarda zidovudin birikimi oluşabileceğini düşündürmektedir. Orta derece veya ilerlemiş karaciğer yetersizliği bulunan hastalardan elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli derecede etkilenmediğini göstermektedir. Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize olur. abakavirin farmakokinetiği hafif karaciğer yetersizliği bulunan hastalarda(Child-Pugh skor 5-6) çalışılmıştır. Sonuçlar abakavir EAA’da ortalama 1.89 misli artış ve abakavir yarılanma ömründe 1.58 misli artış olduğunugöstermiştir. Metabolitlerin EAA’ları karaciğer hastalığı tarafından değiştirilmemiştir. Bununla beraber oluşum ve eliminasyon hızları azalmıştır.Bu nedenle hafif karaciğer yetersizliğinde doz azaltılması gerekmektedir. Orta dereceli ve ciddi karaciğer yetersizliği bulunan hastalarda abakavir farmakokinetiği çalışılmamıştır; bu nedenle bu hasta grubunda Trizivir uygulamasıkontrendikedir. (Bkz:Kontrendikasyonlar).
Böbrek yetersizliği bulunanlar: Böbrek yetersizliği bulunan hastalardaki çalışmalar, azalmış renal klirensten ötürü lamivudin eliminasyonunun renal fonksiyon bozukluğundan etkilendiğini göstermiştir. Kreatinin klirensi 50ml/dak’dan az olan hastalarda doz azaltılması gerekir. İleri düzeyde renal yetmezlik olan hastalarda zidovudin konsantrasyonlarında artış gösterilmiştir. Abakavir başlıca karaciğerden metabolize olur, %22’den azı idrarla değişmeden atılır. Abakavirin farmakokinetiği son evre böbrek yetersizliği olan hastalarda normal renal fonksiyonlu hastalardaki gibidir. Lamivudinin ve zidovudinin dozaj ayarlamaları gerekli olabileceği için böbrek fonksiyonu azalmış olan hastalara (kreatinin klirensi <50 ml/dak) ayrı abakavir, lamivudin ve zidovudin preparatlarının uygulanması gerekebilir.
Yaşlılar: 65 yaşın üstündeki hastalara ait farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.

Endikasyonları:

Üç nükleozid analogunun (abakavir, lamivudin ve zidovudin) kombinasyonu olan Trizivir İnsan İmmün Yetersizlik Virüsü(HIV) ile enfekte olmuş yetişkinlerin ve 12 yaş üzeri adolesanların antiretroviral tedavisinde endikedir.

Kontrendikasyonları:

Trizivirin abakavire, lamivudine ya da zidovudine veya Trizivir tabletlerindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kullanılması kontrendikedir. Trizivir hepatik yetersizlikte kontrendikedir.Etken madde zidovudin nedeniyle, anormal derecede düşük nötrofil sayıları (< 0.75 x 109 /l) ya da anormal derecede düşük hemoglobin seviyeleri (< 7.5 g/dl veya 4.65 mmol/l) bulunan hastalarda Trizivir kontrendikedir. (Bkz. Uyarılar/Önlemler)

Uyarılar/Önlemler:

Abakavire aşırı duyarlılık reaksiyonları: Klinik çalışmalarda abakaviralan hastaların yaklaşık %4’ünde, çok nadir vakalarda ölümcül olmuş, aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişmiştir.

Tanımı:

Aşırı duyarlılık reaksiyonları birden çok organ sistemlerinin tutulması ile kendini gösterir ve hastaların çoğunluğunda sendromun bir parçası olarak ateş ve/veya döküntü vardır. Diğer aşırı duyarlılık semptomlarının bazıları yorgunluk, keyifsizlik ve karın ağrısı, bulantı, kusma, diyare gibi gastrointestinal semptomlar, dispne, boğaz ağrısı, öksürük ve anormal röntgen bulguları gibi (başlıca lokalize olabilen infiltratlar) solunum belirti ve semptomlarıdır. Bu aşırı duyarlılık reaksiyonu semptomları abakavir ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilir; genellikle tedavinin başlamasını takiben ilk altı hafta içinde ortaya çıkarlar.Semptomlar tedaviye devam edilirse kötüleşir ve yaşamı tehdit edici olabilir. Bu semptomlar abakavir tedavisi kesildiğinde genellikle düzelir.

Tedavisi:

Aşırı duyarlılık reaksiyonuna bağlı olması ihtimali bulunan belirti ve semptomların gelişmesi durumunda hastalar     DERHAL hekimlerine BAŞVURMALIDIR. Aşırı duyarlılık reaksiyonu tanısı konulan hastada Trizivir tedavisine bir an önce SON VERİLMELİDİR. Aşırı duyarlılık reaksiyonu nedeniyle tedavilerine son verilen hastalarda Trizivir (veya abakavir içeren herhangi bir tıbbi ürün(Ziagen ^TM) ile tedaviye ASLA yeniden başlanmamalıdır. Bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan sonra Trizivir (veya abakavir içeren herhangi bir tıbbi ürün) ile tedaviye yeniden başlanması durumunda semptomlar birkaç saat içinde geri dönebilir. Yeniden görülen bu semptomlar başlangıçta görülenlerden daha ciddidir ve bunların arasında hayatı tehdit eden hipotansiyon ve ölüm bulunabilir. Tanıda gecikmekten kaçınmak ve yaşamı tehdit edici aşırı duyarlılık reaksiyonu riskini en aza indirmek için, aşırı duyarlılık olasılığı ortadan kaldırılamıyorsa , hatta diğer durumlar olası görünüyorsa (solunum hastalıkları, gribe benzer hastalık, gastroenterit, veya diğer ilaçlara reaksiyonlar) bile Trizivir devamlı olarak kesilmelidir. Hatta alternatif ilaçların denenmesinde semptomlar gene meydana gelse bile Trizivir veya abakavir içeren diğer ilaçlara tekrar başlanmamalıdır. Her Trizivir paketinde hastayı aşırı duyarlılık reaksiyonları konusunda bilgilendiren bir Uyarı Kartı da bulunmaktadır. 

Trizivir tedavisinin kesilmesinden sonra gözönüne alınacak özel durumlar:

Eğer Trizivir tedavisi durdurulmuş ve tedavinin tekrar başlatılması düşünülüyorsa, hastanın aşırı duyarlılık semptomları olmadığından emin olmak için ilacı kesme nedeni tekrar değerlendirilmelidir. Eğer aşırı duyarlılık reaksiyon olasılığı ortadan kaldırılamıyorsa , Trizivir veya abakavir (Ziagen)içeren herhangi bir ilaca tekrar başlanmamalıdır. Nadiren tek bir tipik aşırı duyarlılık semptomu (döküntü, ateş, keyifsizlik, yorgunluk, gastrointestinal veya bir solunum semptomu) meydana gelmesi nedeniyle ilacın kesildiği durumlarda abakavirin tekrar başlanmasını takiben aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer bu hastalarda Trizivir’in tekrar başlanmasına karar verilirse bu, sadece doğrudan tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır. Çok nadir olgularda önceden aşırı duyarlılık semptomu olmayan ve tedaviye yeniden başlanan hastalarda aşırı duyarlılık semptomları bildirilmiştir. Eğer Trizivir’e yeniden başlama kararı verilmişse,hasta ve diğerleri tarafından tıbbi bakıma hemen ulaşılabilecek durumda olmalıdır.

Önemli hasta bilgisi

Hekimler aşırı konularda tam olarak mutlaka bilgilendirmelidir

-Hastalar abakavire karşı yaşamı tehdit edici veya ölüme yol açabilecek aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelme olasılığı olduğu hakkında bilgilendirilmelidir.

-Aşırı duyarlılıkla ilişkili olma olasılığı olan belirti ve semptomlar gelişen hastalar DERHAL doktora DANIŞMALIDIR.

-Abakavire aşırı duyarlılığı olan hastalara asla Trizivir veya diğer abakavir içeren bir ilacı (Ziagen) tekrar almamaları hatırlatılmalıdır.

-Trizivir’e tekrar başlamaktan kaçınmak için , aşırı duyarlılık reaksiyonu geçiren hastalar geri kalan Trizivir tabletleri eczaneye geri vermelidir.

-Herhangi bir nedenle, özellikle olası advers reaksiyonlar veya hastalıktan ötürü Trizivir’i durduran hastalar yeniden başlamadan önce doktorlarına danışmalıdır.

-Her hasta ya Trizivir paketindeki Hasta Prospektüsünü okuması hatırlatılmalıdır. Hastalara ilacın ambalajındaki uyarı kartını daima ilaçla birlikte bulundurmaları hatırlatılmalıdır.

 

Laktik asidoz/steaoz ile birlikte ciddi hepatomegali:HIV enfeksiyonu tedavisi sırasında ayrı ayrı veya kombine olarak abakavir, lamivudin ve zidovudin gibi nükleozid analoglarının kullanılması sonucunda, ölümcül vakaları da içeren, laktik asidoz, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatomegali ile birlikte steatoz bildirilmiştir. Bu tip vakaların çoğu kadınlarda ortaya çıkmıştır. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen risk faktörlerinden birinin bulunduğu herhangi bir hastaya nükleozid analogları verilirken dikkatli olunmalıdır. Laboratuvar tetkiklerinde laktik asidoz veya hepatotoksisite belirtilerinin bulunması durumunda Trizivir tedavisi ertelenmelidir. Hematolojik advers etkiler: Zidovudin alan hastalarda anemi, nötropeni ve genellikle nötropeniye bağlı olarak gelişen lökopeni görülmesi beklenebilir. Bunlar yüksek zidovudin dozajlarında (1200-1500 mg/gün) ve tedavi öncesinde kemik iliği rezervi yetersiz olan, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı bulunan hastalarda daha sık görülmüştür. Bu nedenle, Trizivir alan hastalarda hematolojik parametreler dikkatle izlenmelidir (Bkz. Kontrendikasyonlar). Bu hematolojik etkiler genellikle dört ile altı haftalık tedaviden önce görülmez. İlerlemiş semptomatik HIV hastalığı bulunan hastalarda, tedavinin ilk üç ayında en azından iki haftada bir kez ve daha sonra en azından ayda bir kez kan testlerinin uygulanması genellikle önerilir.Erken evre HIV hastalığı bulunan hastalarda hematolojik yan etkiler nadirdir. Hastanın genel durumuna bağlı olarak, kan testleri daha az sıklıkla, örneğin bir ila üç ayda bir kez uygulanabilir. Buna ek olarak, Trizivir ile yapılan tedavi sırasında ciddi anemi veya kemik iliğinin baskılanması ortaya çıkarsa, veya önceden kemik iliği yetersizliği bulunan hastalarda, örn. hemoglobin <9 g/dl (5.59 mmol/l) veya nötrofil sayısı <1.0 x 10⁹ /l ise, zidovudin dozajının ayarlanması gerekebilir (bkz. Kullanım şekli ve Dozu). Trizivir dozajının ayarlanması mümkün olmadığı için ayrı abakavir, lamivudin ve zidovudin preparatları kullanılmalıdır.

Pankreatit: Abakavir, lamivudin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda nadiren pankreatit vakaları görülmüştür.Ancak, bu vakaların ilaç tedavisine mi yolksa altta yatan HIV hastalığına mı bağlı olduğu açık değildir. Eğer pankreatit düşündüren 6/ 13 klinik belirtiler, semptomlar veya laboratuvar anormallikleri görülürse Trizivir tedavisine derhal son verilmelidir.

Aynı zamanda hepatit B virüsü ile enfekte olan hastalar: Klinik deney ve lamivudinin piyasadaki kullanımı, kronik hepatit B virüsü (HBV) hastalığı bulunan bazı hastalarda, lamivudinin bırakılmasından sonra yineleyen hepatite ait klinik ve laboratuvar bulgularının izlenebileceğini göstermiştir, bunun sonuçları karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda daha ciddi olabilir.Aynı zamanda hepatit B virüsü ile enfekte olan hastalarda Trizivir kullanımına son verilirse, hem karaciğer fonksiyonu testlerinin hem de HBV replikasyonu "marker"larının periyodik olarak izlenmesi dikkate alınmalıdır.

Fırsatçı enfeksiyonlar:  Trivizir ya da diğer antiretroviral ilaçlarla tedavi gören hastalarda da fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişebilir. Bu nedenle, hastalar HIV hastalığında görülen fırsatçı enfeksiyonların tedavisinde deneyimli olan hekimler tarafından dikkatli klinik gözlem altında tutulmalıdır.

Enfeksiyon buluşması:  Hastalara Trivizir de dahil olmak üzere bugünkü antiretroviral tedavinin HIV hastalığının cinsel temas veya kan kontaminasyonu yoluyla başkalarına bulaşma riskini ortadan kaldırdığına dair kanıt bulunmadığı bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Birlikte kullanılan ilaçlar: Hastalar beraber alınan diğer tedavilerinin Trivizir ile etkileşimleri hakkında uyarılmalıdırlar.

Dozaj ayarlanması: Trizivir dozajının ayarlanması mümkün olmadığından ayrı abakavir, lamivudin ve zidovudin preparatları kullanılmalıdır. Hekimler bu tıbbi ürünlere ait reçete bilgilerine başvurmalıdırlar.

Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı: Gebelik Kategorisi C'dir.Trivizir'in gebelikteki güvenliliği hakkında yeterli bilgi yoktur. Trizivir’in gebelikte kullanımı ancak anneye olan yararları fetüsteki muhtemel risklerinden daha fazlaysa düşünülmelidir. HIV enfeksiyonu olan kadınların enfeksiyonu bulaştırmamakbir koşulda bebeklerini emzirmemesi önerilmektedir. Lamivudin ve zidovudinin ikisi de serumda bulunan konsantrasyonlarda anne sütüne geçer.Henüz doğrulanmamışolmasına karşın abakavirin de anne sütüne geçebileceği beklenebilir. Bu nedenle Trizivir alan annelere bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Araç ve makina kullanmaya etkisi: Trizivir’in araç veya makina kullanma yeteneğini etkileair çalışma yoktur.

Yan etkiler/Advers etkiler:

HIV hastalığının tedavisinde kullanılan abakavir, lamivudin ve zidovudin için ayrı ayrı olarak ve birlikte kullanılmaları durumunda çeşitli advers etkiler bildirilmiştir. Bu üç komponenti birarada içerdiğinden Trizivir’de de bu yan etkiler beklenebilir. Bu advers etkilerin birçoğunda bunların Trizivir’e mi yoksa HIV hastalığının tedavisinde kullanılan çok sayıdaki çeşitli tıbbi ürünlere mi veya altta yatan diğer bir hastalığa mı bağlı olup olmadıkları bilinmemektedir. Aşağıdaki advers olaylar Trizivir’in bileşenleri ile ilişkili olarak bildirilmiştir:
Abakavire aşırı duyarlılık(Uyarılar, önlemler'e de bakınız)
Klinik çalışmalarda abakavir alan deneklerin %4’ünde nadiren ölümcül olabilen aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişmiştir. Bu çoklu organ/vücut sistemini tutan semptomların görülmesiyle karakterizedir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları geçiren hastaların hemen hepsinde sendromun bir parçası olarak ateş ve/veya döküntü (genellikle  makülopapüler veya ürtikeryal) olmakla beraber reaksiyonlar döküntü veya ateş olmadan da meydana gelmektedir. Semptomlar abakavirle tedavi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebileceği gibi tedavinin başlamasını takiben ilk 6 hafta içinde görülmektedir (medyan başlama süresi 11 gün). Aşırı duyarlılık belirti ve semptomları aşağıda verilmiştir. En az %10 hastada görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları kalın olarak yazılmıştır.
 



 Deri
 Döküntü (genellikle makülopapüler veya ürtikeryal)

 Gastro-intestinal
 Bulantı, kusma, diyare , karınağrısı, ağızda ülserasyon

 Solunum yolu
 Dispne, öksürük, boğaz ağrısı, yetişkin solunum rahatsızlığı sendromu, solunum yetmezliği

 Diğer
 Ateş, yorgunluk, keyifsizlik, ödem, lenfoadenopati, hipotansiyon, konjunktivit, anaflaksi

 Nörolojik/psikiyatri
 Baş ağrısı, parestezi

 Hematolojik
 Lenfopeni

 Karaciğer/pankreas
 Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri, hepatik yetmezlik

 Kas-iskelet
 Myalji, nadiren myolizis, artralji, yükselmiş kreatin fosfokinaz

 Üroloji
 Yükselmiş kreatinin, renal yetmezlik
Aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren bazı hastaların başlangıçta, grip benzeri sendrom veya solunum yolu hastalığı (pnömoni, bronşit, farenjit) gibi bir enfeksiyon geçirmekte oldukları düşünülebilir . Aşırı duyarlılık semdromu tanısındaki bu gecikme, hastaların abakavir tedavisine devam etmesine veya yeniden tedaviye başlamaya neden olabilir; böylece daha ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ve ölüme neden olabilir. Bu nedenle bu tip semptomları gösteren hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonu tanısı mutlaka akla gelmelidir.
Aşırı duyarlılık olasılığı ortadan kaldırılamıyorsa , trivizir veya abakavir içeren herhangi bir ilaca (Ziagen) tekrar başlanmamalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarına bağlı olan semptomlar tedavinin sürmesi sonucunda kötüleşir ve abakavirin bırakılmasından sonra genellikle düzelir. Abakavire karşı gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonlarının ortaya çıkıp çıkmayacağının ve şiddetinin önceden tahmin edilmesini sağlayacak risk faktörleri tanımlanamamıştır.
Bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan sonra abakavir ile tedaviye yeniden başlanması durumunda semptomlar birkaç saat içinde geri dönebilir. Yeniden görülen bu semptomlar başlangıçta görülenlerden daha ciddidir ve bunların arasında hayatı tehdit eden hipotansiyon ve ölüm bulunabilir.
Aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastalarda Trizivir tedavisine DERHAL son verilmelidir ve ASLA yeniden Trizivir ya da abakavir içeren herhangi bir tıbbi ürün tedavisine başlanmamalıdır.
Nadiren, önceden tek bir aşırı duyarlılık semtomu(düküntü, ateş, keyifsizlik, yorgunluk , gastrointestinal veya solunum semptomları) nedeniyle tedavisi kesilmiş hastalarda abakavire tekrar başlanmasını takiben aşırı duyarlılık bildirilmiştir. Çok nadiren önceden hiç bir aşırı duyarlılık semptomu olmayan hastalarda ye tedaviye başlanıldığında aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.
*Tablo1: Trizivir etken maddeleriyle ilgili bildirilen advers olaylar Kalın olarak yazılan advers olaylar hastaların en az %5’inde bildirilmiştir.
ÖNEMLİ: Abakavir aşırı duyarlılığı için yukarda çerceve içinde bildirilen tanımlamaya bakınız




Abakavir
Lamivudin
Zidovudin

Kardiyovasküler


Kardiyomyopati

Gastrointestinal kanal
Bulantı, kusma, diyare
Bulantı, kusma, diyare, üst karın ağrısı
Bulantı, kusma, anoreksi, diyare, karın ağrısı, oral mukoza pigmentasyonu, dispepsi ve gaz

Hematolojik
Anemi, saf kırmızı hücre aplazisi, nötropeni,trombositopeni
Anemi, nötropeni, lökopeni ve aplastik anemi (aşağıdaki ilave bilgiye bkz), trombositopeni, pansitopeni(kemik iliği hipoplazisiyle birlikte),

Karaciğer/pankreas
Pankreatit
Karaciğer enzimlerinde geçici yükselme (AST, ALT) serum amilazında yükselme,pankreatit.
Steatozis ile ciddi hepatomegali, bilirubin ve karaciğer enzim kan düzeylerinde yükselme gibi karaciğer rahatsızlıkları, pankreatit

Metabolik/Endokrin


Laktik asidoz

Kas-iskelet
Kas rahatsızlıkları, nadiren rabdomyolizis, artralji
Myalji, myopati

Nörolojik/psikiyatri
Başağrısı
Başağrısı, periferal nöropati, parestezi
Başağrısı, uykusuzluk, parestezi, sersemlik, dalgınlık mental berraklık kaybı, konvülziyonlar, anksiyete, depresyon,
Abakavir ile advers olaylar:
Yukarda sıralanan abakavire ait advers olayların çoğu (bulantı, kusma, diyare, ateş, bitkinlik ve döküntü) abakavir aşırı duyarlılığının bir parçasıdır. Bu nedenle bu semptomlardan herhangi biri olan hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişip gelişmediği dikkatle değerlendirilmelidir. Eğer bu hastalarda bu semptomların herhangi biri oluştuğundan dolayı Trizivir kesilmişse ve Trizivir’e tekrar başlanmasına karar verilmişse bu ancak doğrudan tıbbi gözetim altında yapılmalıdır.
Zidovudin ile hematolojik advers olaylar:
Anemi (transfüzyon gerektirebilen), nötropeni ve lökopeni ve daha yüksek dozlarda (1200-1500 mg/gün) dozlarda aplastik anemi. Bunlar sıklıkla ilerlemiş HIV hastalığı bulunan hastalarda (özellikle tedavi öncesinde kemik iliği rezervi yetersizse) ve özellikle CD4 hücre sayıları 100/mm3’den daha az olan hastalarda ortaya çıkar. Dozajın azaltılması ve tedaviye son verilmesi gerekebilir (Bkz. Uyarılar ve Önlemler). Nötropeni insidansı da zidovudin tedavisinin başlangıcında nötrofil sayıları, hemoglobin seviyeleri ve serum vitamin B12 seviyeleri düşük olan hastalarda daha yüksektir.

İlaç etkileşimleri:

Klinik çalışmalar abakavir, lamivudin ve zidovudin arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler bulunmadığını göstermiştir. Trizivir; abakavir, lamivudin ve zidovudin içerdiğinden ayrı ayrı bu maddelerle görülen etkileşimler Trizivir ile de görülebilir. Aşağıda sıralanan etkileşimler eksiksiz bir liste olarak kabul edilmemelidir, bunlar dikkatli olunması gereken ilaç sınıfları için örnek olarak verilmiştir.
Abakavir ile etkileşmeler: In vitro deneylerin sonuçları ve abakavirin bilinen majör metabolik yolları esas alındığında, diğer tıbbi ürünlerle abakavir arasındaki P450’nin rol oynadığı etkileşimlerin görülme olasılığı düşüktür. Abakavirin sitokrom P450 3A4 enzimini inhibe etme potansiyeli düşüktür. Abakavirin in vitro olarak CYP3A4, CYP 2C9 veya CYP 2D6 enzimlerini inhibe etmediği gösterilmiştir. Klinik çalışmalarda hepatik metabolizmanın indüksiyonu gözlenmemiştir. Bundan dolayı majör P450 enzimleriyle metabolize olan diğer ilaçlarla ve antiretroviral proteaz inhibitörleriyle etkileşme potansiyeli düşüktür.
Etanol: Abakavir metabolizmasını birlikte alınan etanol değişime uğratır ve abakavirin EAA’sı yaklaşık %41 oranında artar. Bu bulgular klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir. Abakavirin etanol metabolizması üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.
Metadon: Farmakokinetik bir çalışmada, günde iki kez 600 mg abakavirin ve metadonun birlikte uygulanması sonucunda abakavirin Cmaks’ında %35 azalma ve tmaks’ında 1 saat gecikme izlenmiş, fakat EAA değişmemiştir. Abakavir farmakokinetiğinde izlenen değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir. Bu çalışmada, abakavir metadonun sistemik klirensini %22 oranında artırmıştır. Bu değişiklik hastaların çoğunluğu için klinik olarak anlamlı kabul edilmemekle birlikte bazı durumlarda metadon dozunun yeniden titrasyonu gerekli olabilir.
Retinoidler: İzotretinoin gibi retinoid bileşenleri alkol dehidrojenaz yoluyla atılırlar. Abakavir ile etkileşim mümkündür, ancak araştırılmamıştır.
Lamivudin ile etkileşmeler:Benzer olarak lamivudin ile görülen metabolik etkileşimlerinin de düşük olmasının nedeni, lamivudin metabolizmasının sınırlı olması ve plazma proteinlerine bağlanma oranının düşük olması ve hemen hemen tamamen böbrekten atılmasıdır. Başlıca atılım yolu renal olan diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde etkileşme olasılığı düşünülmelidir.
Trimetoprim:- Trimetoprim/sülfametoksazol 160 mg/800mg(ko-trimoksazol) uygulaması sonucunda maruz kalınan lamivudin miktarı %40 artmaktadır, buna neden olan trimetoprim bileşenidir. Bununla birlikte, hastanın böbrek yetersizliği yoksa, lamivudin dozajının ayarlanması gerekmez (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Lamivudin’in trimetoprim veya sülfametoksazol farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Pneumocystis carinii pnömonisi (PCP) ve toksoplazmoz tedavisi için yüksek dozda ko-trimoksazol ile birlikte lamivudin uygulanmasının etkileri hakkında yeterli klinik çalışma yoktur.
Zalsitabin:- Bu iki ilaç birarada kullanıldığında lamivudin zalsitabinin hücre içi fosforilizasyonunu önleyebilir. Bu nedenle Trizivir’in zalşitabinle kombinasyon şeklinde kullanılması önerilmez.
Zidovudin ile ilgili etkileşimler:-Zidovudin esas olarak hepatik konjügasyon ile aktif olmayan glukuronid metabolit şeklinde atılır. Esas olarak hepatik metabolizma ile, özellikle glukuronidasyon yoluyla vücuttan atılan tıbbi ürünler zidovudin metabolizmasını inhibe edebilirler.
Lamivudin:-Lamivudin ile birlikte zidovudin uygulandığında, zidovudine maruz kalma %13 oranında, pik plazma seviyesi de %28 oranında artmıştır. Genel oran (EAA) anlamlı derecede değişmemiştir. Bu artış hastanın güvenliği ile ilgili olmadığından herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
Fenitoin: Fenitoin kan seviyeleri zidovudin alan bazı hastalarda düşük olarak bildirilmiş, fakat bir hastada yüksek olarak bulunmuştur. Bu gözlemler Trizivir ile birlikte fenitoin alan hastalarda fenitoin konsantrasyonlarının dikkatli biçimde izlenmesi gerektiğini göstermektedir.
Probenesid: Sınırlı veriler probenesidin glukuronidasyonu azaltarak zidovudinin ortalama yarı-ömrünü ve plazma konsantrasyonu eğrisi altında kalan alanını artırdığını düşündürmektedir. Glukuronidin (ve muhtemelen zidovudinin) renal atılımı probenesidin varlığında azalmıştır. Ribavirin: Nükleozid analogu olan ribavirin, in vitro olarak zidovudinin antiviral aktivitesini antagonize eder. Trizivir’in bu ilaçla birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Rifampisin: Zidovudin ile birlikte rifampisin uygulamasının zidovudin EAA’sını %48 ± %34 oranında azalttığına dair sınırlı veriler bulunmaktadır. Ancak, bunun klinik olarak anlamı bilinmemektedir.
Stavudin: Zidovudin beraber kullanıldığında, stavudinin intraselüler fosforilasyonunu inhibe eder. Stavudinin Trizivir ile kombine kullanılması önerilmez. Aspirin, kodein, morfin, metadon, indometazin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, simetidin, klofibrat, dapson ve izoprinozinin de aralarında bulunduğu, ancak bunlarla sınırlı olmayan, diğer tıbbi ürünler glukuronidasyonun kompetitif inhibisyonu yoluyla veya hepatik mikrozomal metabolizmayı doğrudan inhibe ederek zidovudin metabolizmasını değiştirebilirler. Bu tür tıbbi ürünleri, özellikle uzun süreli tedavilerde, Trizivir ile birlikte kullanmadan önce ilaç etkileşimleri ihtimali üzerinde dikkatle durulmalıdır.
Zidovudin ile birlikte uygulanan, potansiyel olarak nefrotoksik olan veya kemik iliğini baskılayıcı tıbbi ürünlerle (örn. pentamidin, dapson, primetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon, vinkristin, vinblastin ve doksorubisin) yapılan tedaviler, özellikle akut tedaviler, zidovudine karşı advers etkilerin gelişme riskini artırabilmektedir. Eğer Trizivir tedavisiyle birlikte bu tıbbi ürünlerden herhangi birinin uygulanması gerekiyorsa böbrek fonksiyonu ve hematolojik parametreler izlenerek tedbir alınmalı ve gerekirse bir ya da birden çok ajanın dozajı azaltılmalıdır. Trizivir alan bazı hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar görülmeye devam edebileceğinden birlikte profilaktik antimikrobiyal tedavi düşünülmelidir. Ko-trimoksazol, aerosolize pentamidin, primetamin ve asiklovir bu profilaktif tedavi içinde sayılabilir. Klinik çalışmalardan alınan sınırlı veriler bu ilaçlarla birlikte zidovudin kullanıldığında advers etkilerin oranında önemli bir artış olmadığını göstermektedir.

Kullanım şekli ve dozu:

Tedavi HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından yürütülmelidir. Yetişkinlere ve 12 yaş üzeri adolesanlara önerilen Trizivir dozu günde iki kez bir tablettir.
Trizivir 40 kg’dan hafif ağırlıktaki yetişkin ve adolesanlara verilmemelidir; çünkü bu preparat sabit dozludur ve dozu azaltılamaz. Trizivir yemekten önce veya sonra alınabilir.
Eğer Trizivir’in veya içindeki etken maddelerden birinin (abakavir, lamivudin,zidovudin) dozunun azaltılması önerilmişse bunların tek başlarına ilaç formları abakavir (Ziagen™), lamivudin (Epivir™), zidovudin (Combivir™) şeklinde mevcuttur.
Böbrek yetersizlikleri: Böbrek fonksiyonu yetersizliği bulunan hastalarda dozaj ayarlanması gerekebileceğinden böbrek fonksiyonu azalmış (kreatinin klirensi < 50 ml/min) hastalara ayrı abakavir, lamivudin ve zidovudin preparatlarının verilmesi önerilmektedir ( Bkz. Farmakokinetik Özellikleri). Karaciğer yetersizliği: Karaciğer yetersizliği olan hastalarda Trizivir kullanılmamalıdır (Bkz. Kontrendikasyonlar ve Farmakokinetik Özellikler).
Yaşlılar: Halihazırda 65 yaşından daha yaşlı hastalarda farmakokinetik veri elde edilememiştir. Azalmış böbrek fonksiyonu ve hematolojik parametrelerdeki değişiklikler gibi yaşa bağlı değişikliler nedeniyle, bu yaş grubunda özellikle dikkatli olunması önerilmektedir.
Hematolojik advers etkiler bulunan hastalarda dozaj ayarlamaları: Hemoglobin seviyesi 9 g/dl veya 5.59 mmol/l’nin altına düşerse veya nötrofil sayısı 1.0 x 109 /l’nin altına inerse zidovudin dozajının ayarlanması gerekebilir (Bkz. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar Önlemler). Trizivir dozajının ayarlanması mümkün olmadığından ayrı abakavir, lamivudin ve zidovudin preparatları kullanılmalıdır.
Aşırı Dozaj
Trizivir’e ait doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Zidovudin veya lamivudinin akut doz aşımı sonrasında, istenmeyen etkiler olarak sıralananların dışında hiçbir spesifik semptom veya belirti görülmemiştir. Hiç bir ölüm vakası olmamış ve tüm hastalar iyileşmiştir. Klinik deneylerde 1200 mg’a varan tek doz abakavir ve 1800 mg’a varan günlük abakavir dozları hastalara uygulanmıştır. Beklenmeyen advers etkiler gözlenmemiştir. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir. Eğer doz aşımı meydana gelirse hasta toksisite bulgusu açısından izlenmelidir (Bkz. Yan Etkiler) ve gerekli standart destek tedavisi uygulanmalıdır. Lamivudin diyaliz yoluyla atılabildiği için, bu her ne kadar araştırılmamış olsa da, doz aşımı tedavisinde devamlı hemodiyaliz kullanılabilir. Hemodiyalizin ve periton diyalizinin zidovudinin atılması üzerinde sınırlı etkisi olduğu görülmektedir, fakat glukuronid metabolitinin eliminasyonunu artırmaktadır. Abakavirin hemodiyaliz veya periton diyalizi ile vücuttan atılıp atılamayacağı bilinmemektedir. Hekimler daha detaylı bilgi için lamivudin, abakavir ve zidovudine ait reçete bilgilerine başvurmalıdır.
Saklama Koşulları 300C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Atc Kodu:

J05AR04

İthalatçı Firma:

GlaxoSmithKline Services plc
Telefon: