Zevalin
{4 Flakondan Oluşan Soğuk Kit}

Formülü:

Zevalin, ibritumomab tiuksetan'ın yttrium-90 ([90Y] işaretlenmiş Zevalin) ile işaretlenebilmesi için kit olarak sunulmaktadır. Her kit, 4 vial içerir, bu viallerden biri aktif içerik olan 1,6 mg/ml ibritumomab tiuksetan içerir. İbritumomab tiuksetan; B - hücre antijeni CD20'ye spesifik rekombinan, murin Ig G1 kappa monoklonal antikordur. Antikor, genetik mühendisliği ile oluşturulan Çin hamsteri over hücrelerinde üretilmektedir. Radyoizotop, kitin bir parçası değildir.
Zevalin 4 flakonlu kit olarak sunulmaktadır. Bir kit aşağıdakilerden meydana gelir:
1.) Bir adet 3 ml flakon: 2 ml ibritumomab tiuksetan solüsyonu (3.2 mg ibritumomab tiuksetan ve 17.6 mg sodyum klorür, enjeksiyonluk suyla 2 ml'ye tamamlanmış) içerir.
2.) Bir adet 3 ml flakon: 2 ml sodyum asetat solüsyonu (13.6 mg sodyum asetat trihidrat, enjeksiyonluk suyla 2 ml'ye tamamlanmış) içerir.
3.) Bir adet 10 ml flakon: 10 ml formulasyon tamponu (750 mg human albumin, 76 mg sodyum klorür, 21 mg sodyum fosfat dibazik heptahidrat, 4 mg pentetik asit, 2 mg potasyum fosfat monobazik, 2 mg potasyum klorür, enjeksiyonluk suyla 10 ml' ye tamamlanmış, pH 7.2) içerir.
4.) Bir adet 10 ml flakon: renksiz, kapaklı cam reaksiyon flakonu.

Farmakolojik özellikleri:

Endikasyonları:

Tekrarlayan ya da tedaviye dirençli, CD20 (+) indolent B - hücre non - Hodgkin lenfomalı hastaların tedavisi.

Kontrendikasyonları:

Yttrium klorür veya diğer murin proteinler de dahil olmak üzere, bu ürünün herhangi bir komponentine aşırı duyarlılığı olan hastalarda Zevalin kontrendikedir.
Zevalin gebelik ve emzirme süresince kontrendikedir.

Uyarılar/Önlemler:

Hayatı tehdit eden hematolojik toksisite belirtileri gösterme olasılığı yüksek olan hastalara 0.3 mCi/kg (11.1 MBq/kg) ya da daha yüksek dozda [90Y] ile işaretlenmiş Zevalin uygulanmamalıdır.
Zevalin aşağıdaki durumlarda denenmemiştir:
- Kemik iliğinin %25'inden fazlası lenfoma hücreleri tarafından infiltre edilmiş hastalarda
- Önceden aktif kemik iliğinin %25'inden fazlasına eksternal radyasyon ışını almış olan hastalar
- Trombosit sayısı < 100.000 / mm3 veya nötrofil sayısı < 1500 / mm3 olan hastalar
- Önceden kemik iliği transplantasyonu veya kök hücre desteği yapılmış olan hastalar
Bu hastalara Zevalin uygulanmamalıdır.
Kemik iliğinin baskılanması olasılığı özel dikkat gerektirir.
Zevalin tedavisinden önce hayvansal antikorlar alan hastalar, HAMA'ya (human anti-mouse antibodies) yönelik testten geçirilmelidir. Vücutlarında HAMA gelişmiş olan hastalar, Zevalin veya diğer murin proteinler ile tedavi edildiklerinde allerji veya aşırı duyarlılık reaksiyonu gösterebilirler. Hastalarda proteinlerin i.v. uygulamasını takip eden anafilaktik şok veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren bildirilmiştir. Buna rağmen epinefrin, antihistaminikler ve kortikosteroidler gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlarını tedavi etmekte kullanılan ilaçlar, Zevalin uygulanması esnasında allerjik reaksiyon durumunda acilen kullanılmak üzere hazır bulundurulmalıdır.
Zevalin kullanılmasından sonra hastalar fareden elde edilmiş başka proteinlerle ilave tedavi öncesinde HAMA açısından test edilmelidir.
Zevalin' in karsinojenik ve mutajenik potansiyeli üzerine çalışmalar yapılmamıştır. Radyasyon ile işaretlemeden kaynaklanan iyonize radyasyon yayılımına bağlı olarak, karsinojenik ve mutajenik etki riski hesaba katılmalıdır.
Fertilite ve üreme fonksiyonlarına etkisi üzerine uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Bileşiğin yapısından dolayı, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve erkekler Zevalin tedavisi süresince ve takip eden 12 ay boyunca etkili kontraseptif önlemler kullanmalıdır.
Zevalin terapisini takiben herhangi bir aşı ile özellikle canlı viral aşı ile immunizasyonun güvenliliği araştırılmamıştır. Herhangi bir aşıya primer veya amnestik humoral cevap geliştirme yeteneği de araştırılmamıştır.
Rituximab' ın ilave kullanımının gerekliliğinden dolayı, bu preparatla ilgili tüm verilere de dikkat edilmelidir.

Gebelik ve laktasyon
• Gebelik
Kadınlarda tedaviye başlamadan önce gebelik olasılığı elimine edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda Zevalin uygulanması gerektiğinde, gebelik konusu mutlaka araştırılmalıdır. Bir periodda adet görmeyen kadın, başka bir olasılık kanıtlanmadığı sürece hamile olarak kabul edilmeli ve bu durumda iyonize radyasyon içermeyen alternatif tedaviler düşünülmelidir. Üreme ve gelişim toksisitesi üzerine çalışmalar yapılmamıştır. Bileşiğin yapısı nedeni ile, çocuk yapma potansiyeli taşıyan kadınlar ve erkekler Zevalin tedavisi süresince ve sonraki 12 ay boyunca etkili kontraseptif önlemler almalıdırlar.
• Laktasyon
İbritumomab tiuksetan'ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan IgG'i süte geçtiğinden ve çocukta emilim ve immunosupresyon potansiyeli bilinmediğinden, kadınlara, dolaşan ilaç seviyesi tespit edilemez hale gelene kadar, meme ile beslemeye ara vermeleri tavsiye edilmelidir.
Araç ve makina kullanım yeteneğine etkisi
Farmakolojik aktivitesi ve şimdiye kadar bildirilen yan etkiler böyle bir etkinin olduğunu göstermemekteyse de, Zevalin' in araç ve makina kullanma yeteneğine etkisi olup olmadığı bilinmemektedir.

Yan etkiler/Advers etkiler:

Hastaların çoğunun advers reaksiyonlar ile karşılaşması beklenebilir.
Aşağıda belirtilen advers olayların sıklığı (  % 10 = çok sık;  % 1 -  % 10 = sık;  % 1 = nadir) , sebebine bakılmaksızın, klinik çalışmalarda elde edilen verilere dayanmaktadır.
• Hematolojik advers reaksiyonlar
Klinik çalışmalar sırasında çok sık gözlemlenen hematolojik toksisite doz sınırlayıcıdır. Trombosit ve granülosit dip seviyelerine kadar geçen medyan süre tedavinin başlamasından sonra 60 gün civarındadır. Medyan düzelme süresi 13 ve 21 gün olan 3. ve 4. derece trombositopeni; medyan düzelme süresi 8 ve 14 gün olan 3. ve 4. derece nötropeni bildirilmiştir.
• Enfeksiyöz olaylar
Zevalin tedavisinin başlamasından sonraki ilk 13 hafta süresince hastalar çok sık enfeksiyon geçirirler. 3. ve 4. derece enfeksiyonlar sık olarak bildirilmiştir. Takip sırasında da enfeksiyonlar sık olarak ortaya çıkmıştır. Bunlardan 3. derece olanlar sık, 4. derece olanlar nadirdir.
• Sekonder maligniteler
Zevalin ile tedaviye ayrılan 211 hastadan 4'ünde myelodisplazi / akut myeloid lösemi (AML) bildirildi. Alkile edici ajanlar ile tedaviyi takiben sekonder myelodisplazi veya lösemi gelişme riski iyi bilinmektedir. Bütün bu hastalar önceden alkile edici ajanlarla tedavi edildiklerinden, şimdiye kadar elde edilen sonuçlar, Zevalin'in myelodisplazi riskinde artışa veya riskin yayılımına katkıda bulunup, bulunmadığı konusunda yetersiz veri sağlamaktadır.

İlaç etkileşimleri:

Diğer medikasyonlar ile bilinen etkileşimi yoktur. Formal ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Kullanım şekli ve dozu:

• Genel Öneriler
[90Y] ile işaretlenmiş Zevalin, sadece radyonükleidlerin kullanımı ve manipulasyonuna izin veren lisansı da içeren, yeterli devlet izni bulunan personel tarafından hazırlanmalı ve uygulanmalıdır. Hazırlanması, kullanılması, taşınması, depolanması ve imha edilmesi lokal resmi organizasyonların kurallarına ve / veya uygun lisanslarına tabidir. Zevalin enfüzyonları ayaktan gelen hastalara da, hastanede yatanlara da sadece tam resüsitasyon ekipmanı el altında bulunduğunda ve deneyimli bir hekimin yakın gözetimi altında uygulanabilir.
Zevalin, rituximab' ın modifiye edilmiş uygulaması ile beraber kullanılır. Rituximab ile ön tedavi, dolaşan B - hücreleri temizlemek ve Zevalin' in radyasyonu daha spesifik olarak lenfomalara geçirmesini sağlamak için gereklidir. Rituximab, pazarlandığı monoterapi endikasyonundan daha düşük bir dozda uygulanır. Hazırlanan solüsyon intravenöz bolus olarak uygulanmamalıdır. Klinik çalışmalarda yavaş, 10 dakikayı aşan intravenöz uygulama kullanılmış ve önerilmektedir.
[90Y] ile işaretlenmiş Zevalin solüsyonu " Uygulama ve kullanım ile ilgili bilgi " bölümüne uygun olarak hazırlanmalıdır.
• Dozaj
Erişkin
Önerilen doz :
- mm3 de 150.000 veya daha fazla trombositi olan hastalar için : vücut ağırlığının kilogramı başına 0.4 mCi ( 14.8 MBq ) [90Y] ile işaretlenmiş Zevalin, maksimal 32 mCi ( 1184 MBq ).
- mm3 de 150.000'den az 100.000'den fazla trombositi olan hastalar için: 0.3 mCi ( 11.1 MBq ) / kg, maksimal 32 mCi ( 1184 MBq ).
[90Y] ile işaretlenmiş Zevalin, bir intravenöz sıvı torbasındaki akım durdurularak, doğrudan enfüzyon yoluna verilebilir. Hasta ile enfüzyon hattı arasında 0.2 veya 0.22 mikronluk filtre olmalıdır. [90Y] ile işaretlenmiş Zevalin enfüzyonundan sonra hattan en az 10 ml serum fizyolojik geçirilmelidir.
Tedavi aşağıdaki sıra ile 2 rituximab ve 1 [90Y] ile işaretlenmiş Zevalin uygulamasından meydana gelmektedir.
1.Gün: Rituximab' ın intravenöz enfüzyonu
Rituximab enfüzyonu: Sadece belirtilen rituximab doz tablosu uygulanmalıdır: 250 mg/m2 i.v. Rituximab enfüzyonu.
8.Gün: [90Y] ile işaretlenmiş Zevalin uygulamasından hemen önce i.v. Rituximab enfüzyonu
Rituximab enfüzyonu: Sadece belirtilen rituximab doz tablosu uygulanmalıdır: 250 mg/m2
i.v. Rituximab enfüzyonu.
[90Y] ile işaretlenmiş Zevalin enfüzyonu: [90Y] ile işaretlenmiş Zevalin i.v. "yavaş itiş" (10 dk enfüzyon) ile maksimal 32 mCi ( 1184 MBq ) (vücut ağırlığı 80 kg olan ya da aşan hastalar için).
Çocuklar
Zevalin' in çocuklardaki etkinliği ve güvenilirliği belirlenmemiştir.
Doz aşımı
Klinik çalışmalarda [90Y] ile işaretlenmiş Zevalin' in 0.52 mCi/kg (19.2 MBq/kg)'lık yüksek dozları uygulanmış. 3. veya 4. dereceyi de içeren, beklenen hematolojik toksisite gözlemlenmiştir. Hastalar bu toksisite belirtilerinden kurtulmuş ve yüksek doz ciddi veya fatal sonuca yol açmamıştır.
Geçimsizlik
Zevalin hazırlama ve uygulama sırasında diğer ajanlar ile karıştırılmamalıdır. Zevalin ile enfüzyon setleri arasında uyuşmazlık gözlenmemiştir.

Hazırlama, kullanma ve ortadan kaldırma için talimatlar
Hazırlama işlemine başlamadan önce tüm direktifleri tamamen okuyunuz.
Radyoaktif materyalleri hazırlamak için gerekli önlemler ve uygun aseptik teknik uygulanmalıdır.
[90Y] işaretlenmiş Zevalin'in hazırlanması ve radyokimyasal saflığının belirlenmesi sırasında su geçirmez eldivenler kullanılmalıdır.
Radyofarmasötiklerin uygulanması, idrar, kusma, vs ile kontaminasyonu bir eksternal radyasyon kaynağı olarak diğer insanlar için risk oluşturur. Ulusal kurallara uygun olarak radyasyondan korunma önlemleri alınmalıdır.
Kullanımdan sonra, kullanılmamış ürün ve kutular da dahil olmak üzere radyofarmasötiğin hazırlanması ve uygulanması ile ilişkili tüm materyal, uzman otorite tarafından belirlenen şartlara uygun olarak dekontamine edilmeli veya radyoaktif atık olarak işlem görmelidir. Kontamine materyal radyoaktif atık olarak izin verilen yolla ortadan kaldırılmalıdır.
Yttrium - 90' ın özellikleri:
• Aşağıdaki minimum yttrium - 90 özellikleri önerilir:
Total çıkarılabilir aktivite; kullanım sırasında verilmek üzere  1.48 GBq
Kullanım sırasındaki radyoaktif konsantrasyon 1.67 - 3.34 GBq/ml
HCl konsantrasyonu 0.035 - 0.045 M
Klorür belirleme pozitif
Yttrium belirleme pozitif
Y- 90 klorür solüsyonunun radyokimyasal saflığı  % 95 serbest iyonik Y - 90
Bakteriyel endotoksinler  150 EU / ml
Sterilite üreme yok
Stronsiyum - 90 içeriğinin radyonükleid saflığı  0.74 MBq Sr-90/37GBq Y-90
Metal safsızlığı
Tüm metaller *  50 ppm
Ayrı ayrı metaller * her biri  10 ppm
* Dahil edilen metaller, özel üretim işlemlerine dayandırılmalıdır. Bu metallerin kontrolü, proses validasyon veya serbest bırakma testi yolu ile yapılabilir.
• Uygunluk değerlendirmesi için gerekebilecek ilave tetkikler:
Proses spesifik safsızlığı:
Total organik karbon (organik şelatlar gibi) kantitatif limitin altında *
İşlem artıkları (amonyum, nitrat gibi) kantitatif limitin altında *
Total Alfa safsızlığı kantitatif limitin altında *
Total diğer Beta safsızlığı (stronsiyum - 90 olmayan) kantitatif limitin altında *
Total Gamma safsızlığı kantitatif limitin altında *
* Serbest bırakma testi olarak içerisinde bulunmalı veya kantitatif limitin üzerinde ise proses validasyonu yolu ile kontrol edilmelidir.
Zevalin' in yttrium - 90 ile radyoaktif işaretlenmesi:
[90Y] işaretlenmiş Zevalin hazırlamak için steril, pirojensiz yttrium - 90 klorür kullanılmalıdır. Yukarıda değinilen özelliklere uygun yttrium - 90 ' ın kullanılması gerekmektedir.
Radyo - işaretlemeden önce, buzdolabında saklanmış Zevalin soğuk kitini 25C oda sıcaklığına getiriniz.
Soğuk kit flakonlarının ve yttrium - 90 klorür flakonunun lastik kapaklarını uygun bir alkollü bez ile temizleyiniz ve hava ile kurumaya bırakınız.
Soğuk kit reaksiyon flakonunu uygun bir kurşun koruyucu içine yerleştiriniz.
1. Adım : Sodyum asetat solüsyonunun reaksiyon flakonuna transferi
1 ml steril enjektör kullanarak, sodyum asetat solüsyonunu reaksiyon flakonuna transfer ediniz. Eklenen sodyum asetat solüsyonunun volümü, 2. Adımda eklenecek yttrium - 90 klorür volümünün 1.2 katına eşittir.
2. Adım : Yttrium - 90 klorürün reaksiyon flakonuna transferi
1 ml steril enjektör ile aseptik olarak 40 mCi (1480 MBq) yttrium - 90 klorürü 1.adımda transfer edilen sodyum asetat solüsyonunu içeren reaksiyon flakonuna transfer ediniz. Reaksiyon flakonunun tüm iç yüzünü kaplayacak şekilde tam olarak karıştırınız. Flakonu tersine döndürerek ve çevirerek karıştırınız; solüsyonun köpürmesini ve çalkalanmasını önleyiniz.
3. Adım : Reaksiyon flakonuna ibritumomab tiuksetan'ın transferi
2-3 ml'lik steril bir enjektör kullanarak, 1.3 ml ibritumomab tiuksetan solüsyonunu reaksiyon flakonuna aktarınız. Reaksiyon flakonunun tüm iç yüzünü kaplayacak şekilde tam olarak karıştırınız. Flakonu tersine döndürerek ve çevirerek karıştırınız; solüsyonun köpürmesini ve çalkalanmasını önleyiniz.
Yttrium - 90 klorür / asetat / ibritumomab tiuksetan solüsyonunu oda sıcaklığında 5 dakika enkübasyona bırakınız. 6 dakikadan uzun ve 4 dakikadan kısa işaretlenme zamanı yetersiz radyoaktif birleşme ile sonuçlanır.
4. Adım : Formulasyon tamponunun reaksiyon flakonuna eklenmesi
İğne çapı büyük (18 - 20 G) 10 ml'lik bir enjektör kullanılarak, total 10 ml hacim oluşturan kombine formulasyon tamponunu çekiniz.
5 dakikalık enkübasyon periodundan sonra, formulasyon tamponunu reaksiyon flakonuna ilave ederek enkübasyonu sona erdiriniz. Şişe içi basıncı normale döndürmek için, bu eklemeden hemen önce, eşit hacimde havayı reaksiyon flakonundan geri çekiniz. Reaksiyon flakonunun kenarından aşağı formulasyon tamponunu dikkatli bir şekilde ekleyiniz. Karışımı köpürtmeyiniz, çalkalamayınız, dalgalandırmayınız.
5. Adım : [ 90 Y ] işaretlenmiş Zevalin' in spesifik radyoaktivitesini ölçünüz:
Yttrium - 90'ın % 95 inden fazlası monoklonal antikor ile birleşmişse radyoaktif işaretlenmiş preparata radyokimyasal olarak saf denebilir.
Hazırlanan [90Y] işaretlenmiş Zevalin'in radyoaktif birleşme oranı, hastaya verilmeden önce aşağıda tarif edilen prosedüre uygun olarak kontrol edilmelidir.
Dikkat : Hasta dozu 32 mCi'yi (1184 MBq) geçmemelidir.
Radyoaktif bağlanma oranının tayini için direktifler:
Radyokimyasal saflık için radyoaktif bağlanma tayini ITLC (instant thin layer chromotography) ile gerçekleştirilir ve takip eden prosedürlere uygun olarak yapılmalıdır.
Zevalin kitinde bulunmayan gerekli materyaller:
- Kromotografi için geliştirme bölmesi
- Mobil faz : bakteriyostatiksiz, % 0.9 sodyum klorür solüsyonu
- 25 - 26 G iğneli, steril, 1 ml' lik insülin enjektörü
- ITLC şeritleri ( ITLC silica gel (SG) plakları Art. No. 61885, Gelman Scienses, Ann Arbor, Michigan gibi) boyutlar : 0.5 cm X 6 cm, orijin : 1.4 cm, kesme çizgisi : 3.5 cm, çözücü yükselmesi : 5.4 cm
- Makas
- Sintilasyon şişeleri
- Sıvı sintilasyon sayma (LSC) kokteyli ( LSC = Liquid scintillation counting)
- Beta sayaç
Bağlanma Oranı Tayini İşlemi
1.) Geliştirme bölmesine, hacim 1.4 cm'lik başlangıç işaretine değmeyecek şekilde % 0.9 sodyum klorür eklenir.
2.) 1 ml'lik insülin enjektörü kullanılarak, ITLC şeritinin başlangıç noktasına bir asılı damla (7-10µl) [90Y] işaretlenmiş Zevalin yerleştiriniz. Bir defada bir şerit işaretleyiniz ve üç ITLC şeridi kullanınız.
3.) ITLC şeridini geliştirme bölmesine koyunuz ve çözücü yükselmesinin 5.4 cm işaretini geçene kadar ilerlemesine müsade ediniz.
4.) ITLC şeridini çıkarın ve 3.5 cm' lik kesim çizgisinden ikiye bölünüz. Her yarıyı ayrı ayrı 5 ml LSC kokteyli eklenmiş olan (Ultima Gold, Katalog No. 6013329, Packard Instruments, USA gibi) sintilasyon şişelerine yerleştiriniz. Her şişeyi beta sayaçta veya uygun bir sayaçta bir dakika sayınız (CPM), ayarlara göre düzeltilmiş net sayıyı kaydediniz.
5.) Ortalama radyokimyasal saflık (RKS) takip edilen şekilde hesaplanır:
6.) Ortalama % RKS
7.) Eğer ortalama RKS %95'den azsa, preparat uygulanmamalıdır.

İthalatçı Firma:

Schering Alman İlaç ve Ecza Tic. Ltd. Şti.
Telefon: (216) 531 21 00
Email: [email protected]