Depakin Chrono 500 Mg 30 Uzun Etkili Film Tablet

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Fatty Asit Türevleri » Valproik Asit

Formülü:

Bir bölünebilir tablette:
500 mg sodyum valproat aktivitesine eşdeğer:
Sodyum valproat 333 mg
Valproik asit 145 mg

Yardımcı maddeler:
Titan dioksit ve sodyum sakkarin

Farmakolojik özellikleri:

Farmakodinamik özellikleri
Valproat etkisini esas olarak santral sinir sistemi üzerinde oluşturur.
İnsanda birçok değişik nöbet tiplerinde antikonvülzan etki göstermektedir.
Valproat üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalar iki tip antikonvülzan etkinin olduğunu öne sürmektedir.
Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik etkidir.
İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine nörotransmiterlerin değişimlerine veya doğrudan membran etkilerine bağlı olduğu gözüken dolaylı etkidir. Bu hipotez genellikle valproat kullanımından sonra artan konsantrasyonlardaki gama - aminobütirik asit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.
Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazının sürekliliği valproat ile azalır.
Sodyum valproatın bazı in vitro çalışmalarda HİV virüsünün replikasyonunu stimüle ettiği gösterilmiştir; bununla birlikte bu etki hafif olup, dozla ilişkili değildir ve insanlarda gösterilmemiştir.

Farmakokinetik özellikleri
- Sodyum valproatın oral uygulama sonrasındaki biyoyararlılığı %100'e yakındır.
- Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 günde ulaşılır.
- Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hızlı geçişli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır. Valproat BOS'a ve beyine geçer.
- Valproat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır; Bu bağlanma doza bağlı ve doyurulabilir özelliktedir.
- Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40-50 mg/l olup aralık 40 mg/l - 100 mg/l arasındadır. 200 mg/lnin üstünde seyreden düzeylerde doz azaltılması gereklidir.
- Valproatın sitokrom P450 enzimlerini indü klemesi etkisi bulunmamaktad ır,diğer antiepileptiklerin aksine, kendisinin ve diğer ilaçların (örneğin östroprogestojen ve oral antikoagülan) metabolizmasını artırmaz.
- Sodyum valproat, glukuronidasyon ve beta-oksidasyon yoluyla metabolize olduktan sonra esas olarak idrarla (%3Tü değişmeden) atılır.
- Yarılanma ömrü yaklaşık 15-17 saattir.
- Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat hemodiyaliz sadece valproatın kandaki serbest formunu etkiler (yaklaşık °IolO).

Depakin Chrono BT'nin özellikleri
Enterik kaplı form ile karşılaştırıldığında, eşdeğer dozlarda uzun etkili formunun (Depakin Chrono BT) özellikleri şunlardır:
- Verilişi takiben etkinin erken başlaması
- Uzamış emilim
- Eşdeğer biyoyararlanım
- Total ve serbest doruk plazma konsantrasyonları (Cmax) daha düşüktür. (Verilişten sonraki 4. ile 14. saatler arasında Cmax %25 azalır, ancak relatif olarak stabil bir plato izler). Bu düzleşmiş piklerin bir sonucu olarak valproik asit konsantrasyonları daha düzenlidir ve gece gündüz boyunca daha homojen bir dağılım gösterir. Dozun günde 2 defa verilmesini takiben plazma düzeyindeki değişmeler yarıya düşer.
- Dozlar ile (total ve serbest) plazma konsantrasyonları arasında daha lineer bir ilişki vardır.

Endikasyonları:

Jeneralize veya parsiyel epilepsiler:
- Primer jeneralize nöbetler: Petit mal, grand mal, miyoklonik epilepsiler,
- Parsiyel nöbetler: Basit veya kompleks nöbetler,
- Sekonder jeneralize nöbetler,
- Mikst nöbet şekilleri.
Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisinde.

Kontrendikasyonları:

- Sodyum valproat veya ilaç içindeki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık hikayesi olanlarda
- Akut hepatit
- Kronik hepatit
- Kişide veya ailede özellikle ilaca bağlı ağır hepatit hikayesi (Child Pugh C)
- Hepatik porfiri
- Meflokin ile birlikte kullanım önerilmez
Genellikle ilacın lamotrijin ile birlikte kullanımı önerilmez.

Uyarılar/Önlemler:

Uyarılar
Antiepileptik bir ilaç ile tedaviye başladıktan sonra, bazı epileptik hastalıklarda gözlemlenen spontan dalgalanmalardan bağımsız olarak hastada kriz sıklığının arttığı ya da yeni bir kriz tipinin ortaya çıktığı nadir olarak görülebilir.

Valproat ile yapılan tedavide bu durumlar esas olarak, birlikte kullanılan diğer bir antiepileptik ilaçtan ya da farmakokinetik bir etkileşmeden (bkz. İiç Etkileşmeleri), bir toksisite durumundan (hepatopati veya ensefalopati (bkz. Uyjlar ve Yan Etkiler/Advers Etkiler) ya da doz aşımından ileri gelir.

Karaciğer Yetmezliği (Hepatopati)
Fatalite ile sonuçlanabilen, ciddi, karaciğer bozukluğu vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Epilepsi alanındaki klinik deneyimler göstermiştir ki; beyin hasarı, zeka geriliği ve/veya konjenital metabolik veya dejeneratif hastalığı ve ciddi epilepsi nöbetleri olan 3 yaşın altındaki çocuklar, özellikle kombine antikonvülzan tedavi görüyorlarsa en fazla risk altında olan hastalardır. 3 yaşından sonra görülme sıklığı anlamlı olarak azalmakta ve yaş ilerledikçe giderek düşmektedir.

Vakaların büyük bölümünde karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında daha çok 2. ve 12. haftalar arasında ve genellikle antiepileptiklerle çoklu tedavi sırasında görülmektedir.

Belirtiler
Erken teşhis için klinik bulgular önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki belirtiler, özellikle risk altındaki hastalarda (bkz. Karacier Yetmezlii) dikkate alınmalıdır.
- Spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen sürekli kusma ve karın ağrısının eşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve baş dönmesi
- Uygun tedaviye rağmen epilepsi nöbetlerinin tekrarlaması
Bu tip klinik belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği bilinmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğer fonksiyonunun biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştirilmelidir.

Takip
Önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle protrombin düzeyini gösteren testler önemlidir. Eğer anormal derecede düşük protrombin düzeyi saptanırsa ve özellikle diğer laboratuvar bulguları da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma, bilirubin düzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme - kullanım için bkz. Önlemler), Sodyum valproat tedavisi durdurulmalıdır ve bir tedbir olarak aynı metabolik yolu kullandıkları için, Sodyum valproat ile birlikte veriliyorsa salisilat kullanımı da kesilmelidir.

Pankreatit
Fatal sonuçlanan ağır pankreatit vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu komplikasyon tüm yaş gruplarında tüm tedavi süresince görülebilir. Özellikle küçük çocuklarda bu risk daha da artmaktadır. Ciddi epilepsi nöbetleri veya beyin lezyonları veya çoklu antikonvülzan tedavi risk faktörleri olabilir. Pankreatite eşlik eden karaciğer yetmezliği fatalite riskini artırır.

Önlemler
Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (bkz. Uyılar) tedaviden önce (bkz. Kontrendikasyonlar) ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır.

Pek çok antiepileptikle olduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer transaminazlarının klinik belirti olmadan, geçici hafif bir yükselişi görülebilir.

Bu hastalarda daha geniş biyolojik araştırma (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa doz ayarlanmalı ve testler tekrarlanmalıdır.

3 yaşın altındaki çocuklarda Sodyum valproat uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye başlamadan önce Sodyum valproat'ın potansiyel yararına karşılık karaciğer harabiyeti veya pankreatit riski iyi bu gruptaki hastalarda değerlendirilmelidir (bkz. Uyarılar).

Tedaviye başlamadan veya cerrahi girişim öncesi ve spontan kanama veya hematom (bkz. Yan etkiler/Advers etkiler) durumunda kan kontrolleri (trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı ve koagülasyon testleri) yapılmalıdır.

Çocuklarda aynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi (bkz. Uyılar) ve kanama riski nedeniyle önerilmemelidir.

Böbrek yetersizliği olanlarda plazma konsantrasyonlarının takibi yanıltıcı olabileceğinden, dozaj klinik gözleme göre ayarlanmalıdır (bkz. Farmakokinetik özellikleri). Valproik asidin bağlanmamış serum konsantrasyonlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz aza Itılma 1 ıdı r.

Çok ender olarak pankreatit bildirilmesine rağmen akut karın ağrısı olan hastalarda hemen medikal değerlendirme yapılmalıdır. Pankreatit gelişmesi durumunda ise valproat kesilmelidir. Akut karın ağrısı olan veya bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrointestinal şikayeti olan hastalarda pankreatit düşünülmelidir. Eğer pankreatik enzim düzeyleri artıyorsa tedavi kesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi verilmelidir.

Üre siklusunda enzim defekti bulunan hastalarda, sodyum valproat tavsiye edilmez. Bazı hastalarda stupor veya koma ile birlikte birkaç hiperamonyemi yakası görülmüştür.

Sebebi açıklanamayan hepatogastrointestinal semptomlar (anoreksi, kusma, sitoliz krizi), letarji epizodları veya korna, mental gerilik öyküsü olan ya da ailesinde yeni doğan ya da çocuk ölümleri görülen çocuklarda, her türlü sodyum valproat tedavisinden önce, metabolik tetkikler ve özellikle aç karnına ve yemekten sonra kandaki amonyak düzeylerine bakılmalıdır.

Her ne kadar Sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse de sistemik lupus eritematozuslu hastalarda Depakin'in kullanımı için potansiyel yararı ile riski iyi değerlendirilmelidir.

Hastalar tedaviye başlarken kilo artışı riski konusunda uyarılmalı ve bu riski azaltmak için gerekli düzenlemeler yapılmalıdır.

Gebelik ve Laktasyonda Kullanımı
Gebelikte
Gebelik Kateciorisi D'dir.

Tedavi edilmiş epilepsili annelerden elde edilen deneyimler sonucunda gebelik süresince valproat kullanımına ilişkin riskler şu şekilde tanımlanmıştır.

Epilepsi ve antiepileptiklerle ilgili riskler
Tüm antiepileptiklerde olduğu gibi, epilepsisi olan ve antiepileptik tedavi gören annelerin çocuklarında malformasyon görülme riski oranı genel nüfustakinin 2-3 katıdır (yaklaşık %3). Kombine tedavi gören kadınların çocuklarında malformasyon daha yüksek oranda görülmekle birlikte, tedavinin ve hastalığın birbiri ile bağlantıları kesin olarak saptanmamıştır. Sık rastlananlar, dudak yarığı ve kardiyovasküler malformasyonlardır.Epilepsisi olan annelerin çocuklarında gelişme geriliği nadir olarak bildirilmiştir. Fakat bu riskin genetik, sosyal, çevresel faktörler, epilepsili anne veya antiepileptik tedavi faktörlerinin hangisinden kaynaklandığının kesin olarak saptanması mümkün değildir.

Bu potansiyel risklerin yanı sıra, antiepileptik tedavinin birden kesilmesi nöbetlerin şiddetlenmesine yol açabileceğinden dikkatlice değerlendirilmelidir. Çünkü bu durum anne ve fetus üzerinde ciddi sonuçlara yol açabilir.

Sodyum valproat ile ilgili risk
Teratojenik etkiler gözlenmiştir.

Sodyum valproat daha çok doğum öncesi teşhis edilebilen miyelomeningosel, spina bifida gibi nöral tüp defekti şeklinde malformasyonları indükler.

Bu etkinin görülme sıklığı tahminen %1-21dir.

Az sayıda fasiyel dismorfi ve ekstremite anomalileri bildirilmiştir. Bu etkilerin görülme sıklığı henüz kesin olarak saptanmamıştır.

Yukarıdaki veriler ışığında
Eğer hasta gebe kalmak istiyorsa bu, antiepileptik tedaviyi gerektiren endikasyonun gözden geçirilmesi için bir fırsat olarak değerlendirilmelidir
Eğer uygun bulunursa, nöral tüp defekti riskini azaltmak amacı ile folat takviyesine hamilelikten önce başlanmalıdır.
Hamilelik esnasında, Sodyum valproat ile effektif antiepileptik tedavinin kesilmesi tavsiye edilmez; minimum etkili günlük doz ile monoterapi tercih edilmelidir. Uygulanacak dozun gün içine yayılması veya uzun etkili tablet formu tercih edilmelidir.
Hasta antenatal dönemde özel kontrol altında tutularak nöral tüp defekti veya diğer bir malformasyon oluşursa vaktinde saptanmalıdır.

Yeni doğandaki riskler
Antiepileptik ilaçlar yeni doğanlarda hemorajik sendroma neden olabilir. Bu hemorajik sendrom hipofibrinojenemi ile ilişkilidir; fatal olabilen afibrinojenemi de bildirilmiştir. Bu hipofibrinojenemi muhtemelen koagülasyon faktörlerinin azalmasıyla ilgilidir.

Bununla birlikte, bu sendrom fenobarbital ve enzim indüksiyonu yapan diğer ajanlarla tetiklenen vitamin K faktörlerinin azalmasından ayırt edilmelidir. Depakin verilmeden önce annede, doğum öncesi trombosit sayımı, fibrinojen ve koagülasyon zamanı ölçümü (aPTT:

Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı) yapılmalıdır. Anneden elde edilen normal sonuçlar yeni doğanda hemostasis anormalliklerini ekarte etmez.

Travmatik doğum kanama riskini artırır.

Bundan dolayı yeni doğanda, trombosit sayımı, fibrinojen plazma düzeyi, koagülasyon testleri ve koagülasyon faktörleri tetkik edilmelidir.

Laktasyonda
Anne sütündeki valproat miktarı düşük olup annenin serum düzeyinin %1 ile %10'u arasındadır. İlaç alan anne emzirmemelidir veya dikkatli olunmalıdır.

Araç ve Makina Kullanmaya Etkisi
Hastalar özellikle antikonvülzan politerapi veya benzodiazepinlerle birlikte kullanım halinde uyku riskine karşı uyarılmalıdır (bkz. İlac Etkileşimleri)

Yan etkiler/Advers etkiler:

- Konjenital ve ailesel/genetik bozukluklar: Bkz. Gebelik
- Karaciğer ve safra kesesi ile ilgili bozukluklar: Nadiren karaciğer disfonksiyonu vakaları (bkz. Uyarılar).
- Gastrointestinal bozukluklar: Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler (bulantı, mide ağrısı, diyare) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedaviyi durdurmaya gerek kalmadan bir kaç gün içinde kendiliğinden ortadan kalkar.
Bazen letal olabilen, tedavinin kesilmesine ihtiyaç duyulabilecek çok seyrek pankreatit vakaları bildirilmiştir (bkz. Uyarılar/Önlemler).
- Santral Sinir Sistemi ile ilgili bozukluklar: Konfüzyon; tedavi sırasında ender olarak stupor veya bazen geçici komaya (ensefalopati) kadar gidebilen letarji, tek başına veya konvülziyonlarda paradoksal artışla birlikte görülmüştür ve tedavi d urduruld uğunda veya doz azaltıldığında, azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçla tedavi sırasında (özellikle fenobarbital) ve valproat dozu birden artırıldığında ortaya çıkar.
Geri dönüşümlü beyin atrofisi ile birlikte geri dönüşümlü demans çok nadir olarak bildirilmiştir. Sinsi ve yavaş başlangıçlı tedavinin kesilmesini takiben birkaç hafta ya da birkaç ay içinde geriye dönebilen kognitif bozukluklar (demansın tüm klinik özelliklerini gösterebilen) çok nadir olarak bildirilmiştir.

İzole geri dönüşümlü parkinsonizm nadir olarak bildirilmiştir.

Geçici ve (veya) doz ile ilgili postural tremor/dinlenme halinde ince tremor, uyku hali ve uyuşukluk sıklıkla bildirilmiştir.

Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan özellikle birden fazla ilaç ile tedavi esnasında izole ve orta derecede hiperamonyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durum tedavinin kesilmesini gerektirmez. Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamonyemi (komaya kadar giden) de bildirilmiştir. Bu vakalarda daha ileri tetkiklere başvurulmalıdır (bkz. Önlemler).
- Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Genelde sistematik olarak farkedilen ve klinik belirti vermeyen, doza bağlı trombositopeni vakaları bildirilmiştir. Trombositopeninin asemptomatik olması durumunda, eğer trombosit miktarı uygun ve epileptik hastalığın kontrolü mü mkünse, yalnızca sodyum valproat pozolojisinin azaltılmasıyla, genellikle bu trombositopeninin düzelmesi sağlanabilir.
Özellikle yüksek dozlarda ve genellikle ilgili klinik belirtilerin görülmediği; fibrinojende izole azalma veya kanama zamanında uzama (sodyum valproatın trombosit agregasyonunun ikinci fazı üzerinde inhibitör etkisi vardır) bildirilmiştir (bkz. Gebelik). Daha nadir olarak anemi, makrositemi ve lökopeni vakalarına, nadir olarak da pansitopeni vakalarına rastlandığı bildirilmiştir.
- Deri ve subkütan doku bozuklukları: Valproat tedavisi sırasında ciltte ekzantematöz kızarıklık gibi reaksiyonlar oluşabilir. Nadir durumlarda, Lyell's sendromu, StevensJohnson sendromu ve eritema multiforme bildirilmiştir.
Geçici ve/veya doza bağlı olarak saç dökülmesi sıklıkla bildirilmiştir.
- Üreme ile ilgili bozukluklar: Amenore ve menstrüel düzensizlik bildirilmiştir.
- Vasküler bozukluklar: Vaskülit görüldüğü bildirilmiştir.
- İşitme bozuklukları: Geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz olabilen işitme kaybı nadiren bildirilmiştir; bununla beraber kesin bir neden sonuç ilişkisi henüz belirlenememiştir.
- Böbrek ve idrar yolu bozuklukları: Valproat tedavisine bağlı geri dönüşümlü Fanconi sendromu birkaç vakada bildirilmiş; fakat etki mekanizması henüz belirlenememiştir. Böbreklerin etkilendiği vakalar nadir olarak bildirilmiştir.
- İmmün sistem bozuklukları: Allerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.
- Genel bozukluklar ve kullanım yerindeki koşullar: Şiddetli olmayan periferal ödem çok nadir olarak gözlenmiştir.
Kilo artışı görülebilir. Polikistik over sendromu için kilo artışı bir risk faktörü olarak dikkatlice izlenmelidir.
- Teratojenik risk (bkz. Uyarılar/Önlemler; Gebelik).

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İlaç etkileşimleri:

Kontrendike olan kombinasyonlar
- Meflokin: Valproik asit metabolizmasını artırır ve konvülzan etkisi vardır; bu nedenle kombine tedavide epileptik nöbetler görülebilir.
Önerilmeyen kombinasyonlar
- Lamotrijin: Valproik asit ile lamotrijinin birlikte uygulanması şiddetli cilt reaksiyonlarının (Lyell sendromu) görülme riskini artırır.
Valproat lamotrijinin metabolizmasını azaltır ve ortalama yarı ömrünü artırır; gerektiğinde dozlar (lamotrijin dozu azaltılarak) yeniden düzenlenmelidir.
Eğer bu kombinasyonun kullanılması gerekli görülürse, yakın klinik takip yapılması gerekir.

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar
- Nöroleptikler, MAO inhibitörleri, antidepresanlar ve benzodiazepinler: Depakin, nöroleptiklerin, MAO inh ibitörleri, antidepresanlar ve benzodiazepinler gibi diğer psikotropların etkisini potansiyalize edebilir. Bu nedenle klinik takip ve gerekiyorsa dozun ayarlanması önerilir.
- İmipramin antidepresan ilaçlar: Jeneralize konvülziyon krizlerinin ortaya çıkma riski artar (antidepresan ilaç, epilepsi eşiğini düşürür). Klinik takip yapılması ve antidepresan tedavisinin ayarlanması gerekir.
- Karbamazepin: Doz aşımı belirtileriyle birlikte karbamazepinin aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları yükselir. Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı karbamazepin tarafından artırıldığı için, plazma konsantrasyonları düşer.
Valproat karbamazepinin toksik etkisini potansiyalize edebileceğinden, valproatla karbamazepinin kombine kullanımında klinik toksisite olabileceği bildirilmiştir.
Kombine tedavinin özellikle başlangıç döneminde, gerekli görüldüğü taktirde, doz ayarlaması ile birlikte klinik takip önerilir.
- Karbipenemler, monobaktamlar: Meropenem, panipenem, aztreonam, imipenem.
Panipenem veya meropenem ile birlikte kullanıldığında bazen konvülziyon ile birlikte valproik asit kan düzeyinde azalış gözlenir. Eğer bu antibiyotikler kullanılırsa valproik asit kan düzeyinin yakın olarak izlenmesi tavsiye edilir.
- Fenobarbital, primidon: Hepatik metabolizmanın inhibisyonu ile doz aşımı belirtileriyle birlikte, genellikle çocuklarda, fenobarbitalin ya da primidonun plazma konsantrasyonları yükselir. Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenobarbital veya primidon tarafından artırıldığı için, plazma konsantrasyonları düşer.
Kombine tedavinin ilk 15 günü boyunca klinik takip yapılmalı ve sedasyon belirtileri görülmeye başlayınca fenobarbital ya da primidon dozları hemen azaltılmalıdır; özellikle iki antikonvülzif ilacın plazma konsantrasyonları kontrol edilmelidir.
- Fenitoin: Fenitoinin plazma konsantrasyonları değişir. Depakin fenitoinin total plazma konsantrasyonunu artırır. Bundan başka serbest fenitoin yoğunluğu artabilir, bu durumda doz aşımı belirtileri ortaya çıkabilir (valproik asit plazma proteinlerine bağlanma noktalarında fenitoinin yerini alır ve karaciğerde parçalanmasını yavaşlatır). Fenitoin plazma düzeyleri saptanırken serbest formu dikkate alınmalıdır.
Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenitoin tarafından artırıldığı için, plazma konsantrasyonlarının düşme riski artar. Klinik takip yapılmalı, her iki antiepileptik ilacın plazma dozajları ve pozolojileri ayarlanmalıdır.
- Topiramat: Valproik asit topiramat ile kombine kullanıldığında, genellikle valproik asidin neden olduğu düşünülen hiperamoniyemi ya da ensefalopatinin görülme riski artar. Klinik ve biyolojik takip (tedavinin başlangıcında ve bu semptomları düşündürecek durumlarda) yapılmalıdır.
- Zidovudin: Valproat zidovudin plazma konsantrasyonunu artırarak, zidovudinin toksisitesini artırabilir.

Diğer ilaçların valproat üzerindeki etkisi
- Enzim indükleyici etkisi olan antiepileptikler (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) valproatın serum yoğunluklarını azaltır. Kombine tedavide dozlar kan düzeylerine göre ayarlanmalıdır. Öte yandan, felbamat ile valproatın kombine kullanımı, valproat serum konsantrasyonunu artırabilir. Valproat dozu izlenmelidir.
- Valproatla birlikte proteinlere yüksek oranda bağlanan ajanlar (asetilsalisilik asit) kullanıldığında, serumdaki serbest valproat düzeyi artabilir.
- Vitamin K'ya bağlı antikoagülan faktörle birlikte kullanılması halinde protrombin düzeyi yakın takip edilmelidir.
- Valproatın serum düzeyleri, aynı zamanda simetidin veya eritromisin kullanılırsa artabilir (karaciğer metabolizması azaldığı için).

Diğer etkileşmeler
Valproatın genelde enzim indükleyici etkisi yoktur; bu nedenle, hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda östroprogestojen etkisini azaltmaz. Antasitler, haloperidol, simetidin ve ranitidin gibi ilaçlarla klinik olarak önemli etkileşme gözlenmemiştir.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar
- Nimodipin (oral yoldan ve enjeksiyon yoluyla): nimodipinin plazma konsantrasyonlarının yükselmesiyle (metabolize olma oranı valproik asit tarafından azaltılır), hipotansif etkisi artar.

Kullanım şekli ve dozu:

Günlük doz hastanın yaşı ve vücut ağırlığı dikkate alınarak düzenlenmelidir ve kişiden kişiye değişen cevap göz önünde bulundurulmalıdır.
Günlük doz, serum konsantrasyonu ve terapötik etki arasında net bir ilişki kurulamadığından, optimum doz klinik cevaba göre saptanmalıdır. Eğer nöbetlerin kontrolü yeterli düzeyde değilse veya advers etkilerden şüphe ediliyorsa, klinik takibe ek olarak valproik asidin plazma düzeyinin saptanması düşünülebilir. Bildirilen etkili miktar genelde 40-100 mg/litre (300-700 iJmol/litre) dir.

Sodyum valproat Chrono BT tedavisine başlama (oral uygulama)
Bugünkü bilgilerimize göre Sodyum valproat'ın enterik kaplı formlarından uzun etkili formuna (Depakin Chrono BT 500 mg) geçerken aynı günlük dozun sürdürülmesi önerilir.
- Başka bir antiepileptik uygulanmayan hastalarda doz 2-3 gün aralarla artırılarak bir hafta içinde optimum doza ulaşılır.
- Bir başka antiepileptik ile tedaviden Sodyum valproat tedavisine geçerken iki hafta içinde yavaş yavaş Sodyum valproat Chrono BT dozunu artırarak optimum doz ayarlanmalı ve diğer preparatlarla tedavi azaltılarak kesilmelidir.
- Eğer gerekiyorsa başka bir antiepileptik ilavesi yavaş yavaş doz artırılarak yapılmalıdır (Bkz. İlaç Etkileşmeleri).

Dozaj
Epilepsi
Başlangıç dozu genellikle günde 10-15 mg/kg olup, daha sonra optimum dozaja kadar çıkılır. (Bkz. Sodyum valproat BT tedavisine başlama)
Ortalama günlük doz 20-30 mg/kg'dır.
- Çocuklarda dozaj 30 mg/kg/gün civarındadır,
- Erişkinlerde dozaj 20-30 mg/kg/gün civarındadır.
Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisinde
Tavsiye edilen başlangıç dozu günde 1000 mgdır. İstenilen klinik etkinliği sağlayacak minimum terapötik doza ulaşmak için doz mümkün olduğunca çabuk artırılmalıdır.
Bipolar bozuklukların idame tedavisi için tavsiye edilen doz günde 1000 mg ila 2000 mg arasındadır. İstisnai durumlarda, doz günde 3000 mg'dan fazla olmayacak şekilde artırılabilir. Dozlar bireysel klinik cevaba göre ayarlanmalıdır.
Profilaktik tedavi en düşük etkin doz ile kişiye özel olarak uygulanmalıdır.

Uygulama:
Uzun etkili formun (Depakin Chrono BT 500 mg) kullanılması ilacın günde bir kez verilmesine imkan tanır; günde tek doz uygulaması tam olarak nöbet kontrolünün sağlandığı epilepsi vakalarında mümkündür.

Sodyum valproat Chrono BT 500 mg, erişkinlerin ve 17 kg1ın üzerindeki çocukların kullanımı içindir; 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanıma uygun değildir.

Sodyum valproat Chrono BT'nin bölünebilir olması ince bir doz ayarlamasına olanak sağlar. Bölünmüş tabletin kapaktaki özel bölmede saklanması tavsiye edilir. Tabletler ezilmemelidir, çiğnenmeden yutulmalıdır ve tercihen yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Günlük dozlardan birinin yanlışlıkla atlanması halinde, bir sonraki doz, doktorun tavsiye ettiği şekilde, normal olarak alınmalıdır. Atlanan dozu telafi etmek için, dozun iki katı alınmamalıdır.

Birden fazla dozun atlanması halinde ise, hemen doktora başvurulmalıdır.

Doz Aşımı ve Tedavisi
Akut, ağır doz aşımının klinik belirtileri; müsküler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, solunum fon ksiyonlarının bozulmasının eşlik ettiği komadır. Ancak semptomlar değişiklik gösterebilir ve çok yüksek plazma düzeylerinde nöbetler bildirilmiştir. Az sayıda serebral ödeme bağlı intrakranial hipertansiyon yakası bildirilmiştir.

Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10-12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek gastrik lavaj, etkili diürezin idamesi; kalp ve solunum fonksiyonlarının takibi. Ağır nadir vakalarda renal diyaliz yapılabilir.

Bir kaç izole vakada nalokson başarıyla kullanılmıştır.
Ağır doz aşımı fatal olabilir, ancak genellikle müdahaleden başarılı sonuç alınır.

Atc Kodu:

N03AG01

İthalatçı Firma:

Sanofi Synthelabo İlaç A.Ş.
Telefon: (212) 354 50 00
Email: [email protected]