Rebetol 200 Mg 70 Kapsül

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozidler ve Nükleotidler » Ribavirin

Formülü:

200 mg Ribavirin içerir.
Sert jelatin kapsül boyar madde olarak titanyum dioksit içerir.

Farmakolojik özellikleri:

Endikasyonları:

Ribavirin kapsül ve interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi;

Interferon alfa monoterapisini takiben nüks eden kronik C hepatitinin tedavisinde

Yüksek ALT değeri olan, Serum HCV-RNA'sı pozitif, portal fibrosis veya yüksek enflamatuar aktivitesi olan daha önce tedavi edilmemiş, histolojik olarak kronik hepatit C'si olduğu saptanan hastaların tedavisinde endikedir.

Hastalar 18 yaş veya üzerinde olmalı ve kompanse karaciğer hastalığı bulunmalıdır.

Kontrendikasyonları:

Ribavirine ya da REBETOL Kapsülün bir bileşenine veya interferon alfa-2b veya herhangi bir alfa interferona karşı hipersensitivite öyküsü.
Önceki altı ay içinde stabil veya kontrol altında olmayan kalp hastalığı da dahil, önceden mevcut ağır kalp hastalığı.

Ribavirin kapsül gebe kadınlar ya da eşleri gebe olan erkekler tarafından kullanılmamalıdır. Ribavirin ile tedavi olan kadın hastaların ya da erkek hastaların eşlerinin gebeliği önlemek için çok dikkatli olmaları gerekir. Tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan ribavirin ile tedaviye başlanmamalıdır. Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar ve eşleri tedavi sırasında ve tedavi bittikten sonra 6 ay süreyle etkin bir kontrasepsiyon kullanmalıdırlar (bakınız UYARILAR/ÖNLEMLER).

Emziren kadınlar ribavirin kullanmamalıdır.

Hemoglobinopatiler (örn. Talasemi, orak hücre anemisi).

Kronik böbrek yetmezliği veya kreatinin klirensi <50 ml/dakika olan hastalar dahil ağır, düşkünleştirici tıbbi durumlar.

Özellikle ağır depresyon, intihara eğilim ya da intihar düşüncesi gibi ağır psişik durumların varlığı.

Epilepsi ve/veya baskılanmış merkezi sinir sistemi (MS) fonksiyonu (bakınız UYARILAR/ÖNLEMLER).

Dekompanse karaciğer sirozu, ağır karaciğer disfonksiyonu.

Kısa dönemli kortikosteroid kesilmesi dışında immunosupresif ajanlarla yakın zamanda tedavi edilmiş veya edilmekte olan hastalar.

Otoimmün hepatit; veya otoimmün hastalık öyküsü.

Bağışıklığı baskılanmış transplant alıcıları.

Konvansiyonel tedavi ile kontrol edilemeyen, önceden mevcut tiroid hastalığı. (İlave kontrendikasyonlar için Interferon alfa-2b prospektüsüne bakınız).

Uyarılar/Önlemler:

Klinik çalışmalara göre ribavirin monoterapi olarak etkili değildir ve REBETOL Kapsül tek başına kullanılmamalıdır. Kombinasyon tedavisinin güvenilirliği ve etkinliği sadece REBETOL Kapsül ve interferon alfa-2b 'nin birlikte kullanımıyla gösterilmiştir. Dozaj, uygulama yeri ve advers reaksiyonlarda çeşitli interferon preparatları arasında değişkenlik vardır. Bu nedenle REBETOL Kapsül ile birlikte interferon alfa-2b preparatları kullanılmalıdır.

Teratojenik risk

Preklinik veriler: Yeterli çalışmaların yürütüldüğü bütün hayvan türlerinde anlamlı teratojenik ve/veya embriyosid potansiyel gösterilmiştir. Bu potansiyel, önerilen insan dozunun onda biri ile yirmide birindeki dozlarda ortaya çıkmaktadır.

Kadın hastalar: Ribavirin tedavisi gebe kadınlarda kullanılmamalı (bakınız KONTRENDİKASYONLARI ve Gebelik ve Laktasyonda Kullanım) ve negatif bir gebelik testi raporu sağlanana kadar tedaviye başlanmamalıdır. Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ay içinde (ribavirin klirensi yarı ömrünün 15 katı kadar süre) etkin bir kontrasepsiyon uygulanmalıdır; bu sırada aylık rutin gebelik testleri yapılmalıdır. Tedavi sırasında veya tedaviden sonra 6 ay içinde gebelik meydana gelirse hastaya ribavirinin fetus üzerindeki anlamlı teratojenik riski konusunda bilgi verilmelidir.

Erkek hastalar: Ribavirin intraselüler olarak birikir ve vücuttan çok yavaş atılır. Spermde biriken ribavirinin ovumun fertilizasyonu üzerinde teratojenik bir etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında ribavirin, klinik dozun altındaki dozlarda, spermde değişimlere neden olmaktadır. Bu nedenle erkek hastalara ribavirin tedavisi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık izleme döneminde (ribavirin klirensi yarı ömrünün 15 katı kadar süre) etkin bir kontrasepsiyon uygulanmalıdır.

Erkek hastalar ve eşleri: Gebelik olasılık dahilinde ise eşlerden her biri için ayrı olmak üzere iki tür kontrasepsiyon kullanılması uygun olur.

Karsinojenite: Ribavirin genotoksisite testlerinde in vivo ve in vitro olarak mutajendir. Ribavirinin potansiyel karsinojen etkisi göz ardı
edilemez.

Hemoliz: Klinik çalışmalarda REBETOL ve interferon alfa-2b kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların % 14'ünde hemoglobin düzeylerinde <10 g/dl'lik bir düşme gözlenmiştir. Ribavirin'in doğrudan kardiyovasküler etkileri olmamakla birlikte REBETOL Kapsül ile birlikte görülen anemi, kalp fonksiyonunun kötüleşmesi veya koroner hastalık semptomlarının alevlenmesi ya da her ikisiyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle REBETOL ve interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi, önceden kalp hastalığı olanlara ihtiyatla uygulanmalıdır (bakınız KONTRENDİKASYONLARI). Tedaviye başlanmadan önce kardiyak durum değerlendirilmeli ve tedavi sırasında hastalar klinik yönden izlenmelidir; eğer bir kötüleşme meydana gelirse tedavi kesilmelidir (bakınız KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU).

Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında varolan aritmik bozukluk hikayesi olan hastalar yakından izlenmelidir. Önceden kardiyak anomalileri olan hastaların tedavisinden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramlarının alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (primer olarak supraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Akut hipersensitivite: Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, REBETOL tedavisi derhal kesilmeli ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez.

Böbrek fonksiyonu: Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalardaki görünen klirensteki azalmaya bağlı olarak bu hastalarda ribavirin farmakokinetiği değişir. Bu sebeple tedaviye başlamadan önce hastalarda böbrek fonksiyonlarının incelenmesi önerilir. Kreatinin klirensi <50 ml/dakika olan hastalar ribavirin ile tedavi edilmemelidir (bakınız KONTRENDİKASYONLARI). Serum kreatinin değeri 2 mg/ml üzerine çıkarsa (bakınız Tablo 5, DOZAJ MODİFİKASYON ÇİZELGESİ) ribavirin tedavisi kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmelidir. Belirti ve semptomlar ilerlediği takdirde kombinasyon tedavisi (ribavirin ve interferon alfa-2b) kesilmelidir.

Psikiyatri ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS): Hastalarda klinik depresyon dahil psişik veya MSS problemleri gelişirse hastanın hekim tarafından dikkatle izlenmesi önerilir. Benzer semptomlar ortaya çıkarsa bu istenmeyen etkilerin potansiyel ciddiyeti hekim tarafından değerlendirilmelidir. Semptomlar devam eder ya da ağırlaşırsa ribavirin ve interferon tedavisi kesilmelidir.
REBETOL tedavisi sırasında tiroid anormallikleri gelişen hastalarda eğer tiroid fonksiyonu ilaçla kontrol altına alınamazsa REBETOL tedavisi kesilmelidir.
Ribavirinin hemolitik etkisiyle ürik asit düzeylerinde artış olabilir; yatkınlığı olan hastalarda gut gelişme potansiyeli izlenmelidir.

Laboratuar testleri: Tedaviye başlanmadan önce bütün hastalarda standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı ve lökosit formülü, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri) yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce kabul edilebilir bazal değerler aşağıdaki gibidir:

Hemoglobin ≥12 g/dl (kadınlar), ≥13 g/dl (erkekler)
Trombositler ≥100,000/mm3
Nötrofil Sayısı ≥1,500/ mm3
TSH Düzeyleri normal sınırlar içinde olmalıdır.

Bu laboratuar değerlendirmeleri tedaviye başlamadan önce ve 2 ve 4'üncü haftalarda ve bundan sonra klinik olarak uygun aralarla periyodik olarak yapılmalıdır. Üreme potansiyeli olan kadınlar için tedavi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay boyunca her ay rutin gebelik testi yapılmalıdır.
Ribavirin kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir. Yatkın hastalarda gut hastalığının gelişme potansiyeli dikkatle izlenmelidir.

Gebelik ve Laktasyonda Kullanım

Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavi döneminde etkin bir kontrasepsiyon uygulanmadıkça REBETOL kapsül ve interferon alfa-2b verilmemelidir. Ayrıca 12 günlük çoğul dozda ribavirin yarı ömrüne göre, tedaviden sonra 6 ay (24 hafta) süreyle etkin kontrasepsiyon uygulanmalıdır.

Laktasyon: REBETOL Kapsül ve interferon alfa-2b veya bir bileşeninin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle tedaviye başlanmadan önce emzirme kesilmelidir.

Yan etkiler/Advers etkiler:

REBETOL Kapsül ve interferon alfa-2b tedavisinin güvenilirliği 1183 hastadan oluşan entegre bir veritabanı temel alınarak değerlendirilmiştir. Bunlara, alfa interferona başlangıçta yanıt veren ancak daha sonra relaps görülen 173 hasta (interferon-relaps hastaları) ve önceden alfa interferon tedavisi uygulanmayan 1010 hasta (interferon-naiv hastalar) dahildir.

Advers olayların çoğunluğunun ağırlığı hafif ya da orta düzeyde olup bunlar tedaviyi sınırlayıcı değildir; ağır advers olaylar hastaların % 16'sında bildirilmiştir. Kombinasyon tedavisi ile advers olayların tipleri ve sıklığı interferon alfa-2b'nin bilinen güvenilirlik profili ve ribavirin ile ilgili yan etkilerle sınırlıdır.

İnterferondan sonra nüks olan hastalara kıyasla interferon naiv hastalarda daha sık advers olay bildirilmiştir. Tablo 4'te en sık advers olay bildirilen tedavi grupları olan interferon alfa-2b ile kombine olarak kullanılan REBETOL veya yalnız interferon alfa-2b ile 48 hafta süreyle tedavi edilen hastalar için rapor edilen advers olaylar tanımlanmıştır. Daha kısa tedavi süresi veya interferondan sonra relaps olan hastalarda advers olay insidansı daha düşüktür.

Hemoliz, REBETOL tedavisinin tanımlanmış toksisitesidir. Ancak, klinik çalışmalarda sadece hemoglobin düzeylerindeki düşme nedeniyle tedavinin kesildiği hasta yoktur. Hemoglobin düzeylerinde 48 haftalık çalışma süresince ≥2 g/dl, >3 g/dl ve >4 g/dl'lik düşmeler sırasıyla hastaların % 31, % 27 ve % 23'ünde gözlenmiştir. Bunlar 24 hafta süreyle tedavi edilen hastalarda görülen hemoglobin düzeyi düşme inisidansı ile benzerdir. Çoğu hastada hemoglobin düzeyindeki düşme tedavi süresinin başlarında meydana gelmiş ve retikülositlerdeki kompanse edici artış ile stabilize olmuştur. Hemoglobin düzeyinin hastaların % 14'ünde 10 g/dl'nin altına düşmesi, hemolizin dozaj uygulama çizelgesine uyulmasıyla en aza indiğini göstermektedir (bakınız KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU).

Advers olaylar nedeniyle dozaj azaltımı ve tedaviye ara verilmesi, interferondan sonra nüks olan popülasyonda 24 hafta tedavi edilen hastaların % 12'sinde ve interferon-naiv popülasyonda 48 hafta tedavi edilen hastaların % 21'inde ortaya çıkmıştır. Anemi, doz azaltımının primer nedenidir. Advers olaylara bağlı olarak interferon-relaps popülasyonda 24 hafta tedavi edilen hastaların % 6'sında ve interferon-naiv popülasyonda 48 hafta tedavi edilen hastaların % 20'sinde tedavi kesilmiştir.

Klinik çalışmalarda ağır ve hayatı tehdit eden psikiyatrik advers olayların insidansı çalışma grubundan bağımsız olarak düşüktür. Ribavirin ile interferon alfa-2b kombinasyonu veya yalnız interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastalarda ciddi advers olaylar hastaların % 3.6 ya karşı % 2.2 sinde görülmüştür. Hayatı tehdit eden olayların oranı ise % 1'e karşı <% 1 olmuştur; bunlar arasında kombinasyon tedavisinde üç hasta intihar girişiminde bulunmuş, 9'unda intihar düşüncesi gözlenmiştir. İnterferon alfa-2b ile tedavi edilenlerden sadece üç hastada intihar düşüncesi gözlenmiştir.
C hepatiti için tek başına interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastalarda bildirilen diğer advers olaylar nöropati; bazen ağır rabdomiyoliz; böbrek yetmezliği; diabetes mellitus; ağırlaşan diabetes mellitus; hipoglisemi; miyokard enfarktüsü; pankreatit ve işitme bozukluğu ve halusinasyon dahil psikozu içerir. Nadiren agresif davranış ve vertigo da bildirilmiştir.

Laboratuar değerleri: Klinik çalışmalarda anormal laboratuar değerleri saptanan olguların çoğunluğu doz modifikasyonlarıyla düzelmiştir (bakınız Dozaj Modifikasyon Çizelgesi, KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU).

Anemi, lökopeni, nötropeni, granülositopeni ve trombosit olgularının çoğunluğu hafiftir (WHO kriterleri).

Çok nadir olarak kombinasyon tedavisi ile aplastik anemi görülebilir.
Klinik müdahele gerektiren tiroid fonksiyon anormallikleri (TSH değerlerinde değişim) önceden tiroid bozukluğu olmayan hastaların %3'ünde ortaya çıkmıştır. Bazı hastalarda hemolizle ilişkili olarak ürik asit ve indirekt biluribin değerinde artış görülmüş ancak tedavinin bitiminden 4 hafta sonra başlangıç değerlerine dönmüştür. Hastalardan sadece ikisinde klinik olarak gut gelişmiş, ancak tedavide değişiklik gerekmemiştir. (İlave yan etkiler/advers etkiler için Interferon alfa-2b prospektüsüne bakınız).

İlaç etkileşimleri:

In vitro çalışmaların sonuçları insan karaciğer mikrozom preparatlarında ribavirin metabolizmasında sitokrom P450 enzimlerininin rolü olmadığını göstermiştir. Ribavirin sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmaları ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklemediğini göstermiştir. Bu sebeple P450 enzimleri bazında etkileşim potansiyeli minimumdur.

Antasid etkisi: Ribavirin 600 mg'ın magnezyum, aluminyum ve simetikon içeren bir antasid ile birlikte verilmesi, ribavirinin biyoyararlanımını % 14 oranında azaltmaktadır; bu oranın klinik bir anlamı yoktur.

Nükleosid analogları: Ribavirinin in vitro olarak zidovudin ve stavudinin fosforilasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. Bununla beraber bu in vitro bulgular REBETOL Kapsülün zidovudin ve stavudin ile birlikte kullanımı sırasında HIV plazma viral yükünde artış ihtimalini akla getirmektedir. Bu sebeple REBETOL Kapsül ile bu iki ajanın kullanımı sırasında plazma HIV RNA düzeylerinin izlenmesi önerilir. Eğer HIV RNA düzeylerinde artış olursa REBETOL Kapsül ile revers transkriptaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı yeniden değerlendirilmelidir.

Kullanım şekli ve dozu:

REBETOL Kapsül oral yoldan hergün 1000-1200 mg dozunda iki doza bölünmüş olarak (sabah ve akşam), haftada üç defa (gün aşırı) 3 milyon IU dozunda Interferon alfa-2b enjektabl çözeltisi ile kombine olarak uygulanır .

REBETOL Kapsülün önerilen dozu hastanın vücut ağırlığına bağlıdır:
Kilosu 75 kg veya daha az olan hastalara sabah iki adet 200 mg kapsül ve akşam üç adet 200 mg kapsül olmak üzere günde 1000 mg verilmelidir.
Kilosu 75 kg veya daha fazla olan hastalara sabah üç adet 200 mg kapsül ve akşam üç adet 200 mg kapsül olmak üzere günde 1200 mg verilmelidir.

Önerilen tedavi süresi 24 ile 48 haftadır. Tedavi süresi hastalığın başlangıçtaki durumu, hastanın tedaviye yanıtı ve dozaj rejimine toleransına göre bireysel olarak belirlenmelidir. 24 hafta sonunda virolojik yanıt değerlendirilmelidir. 24 hafta sonunda HCV RNA deteksiyon limiti altında olmayan hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Interferona naiv hastalarda 48 haftadan uzun süreler için güvenilirlik ve emniyet verileri yoktur.

REBETOL Kapsül ve interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi sırasında ağır advers reaksiyonlar veya laboratuar anormallikleri gelişirse dozlar değiştirilmeli veya mümkünse advers reaksiyonlar geçene kadar kesilmelidir. Doz ayarlamasından sonra da intolerans devam ederse REBETOL ve interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi kesilmelidir.

Ribavirin ve karaciğer fonksiyonları arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda REBETOL dozunun ayarlanması gerekmez.

Renal yetmezlik: Renal yetmezliği olan hastalarda görünen klirensin azalmasina bağlı olarak ribavirin farmakokinetiği değişir. Bu yüzden REBETOL ile tedaviye başlamadan önce renal fonksiyonların değerlendirilmesi önerilir. Kreatinin klirensi <50 ml/dakika olan hastalara REBETOL verilmemelidir.
Ribavirinin bilinen hemolitik etkisinden dolayı kardiyovasküler hastalık geçmişi olan hastalarda hemoglobin değerinde herhangi bir 4 haftalık sürede ≥2 g/dl'lik değişiklik olursa hem ribavirin hem de interferon alfa-2b dozu düşürülmelidir. Ayrıca düşürülmüş dozla 4 hafta sonunda hemoglobin <12 g/dl altında kalırsa her iki ilaca da devam edilmemelidir.

Yaşlılarda kullanım: Renal ve hepatik fonksiyon yaşlılarda azalmış olabileceğinden REBETOL ve interferon alfa-2b kombinasyon tedavisine başlanmadan önce renal ve hepatik durum belirlenmelidir (bakınız KONTRENDİKASYONLARI).

Pediyatrik kullanım: Pediyatrik hastalarda güvenilirlik ve etkinlik bilinmemektedir. Bu nedenle 18 yaşıdan küçüklerde kullanılması önerilmemektedir (bakınız ENDİKASYONLAR VE KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU).

Doz Aşımı
REBETOL Kapsül ve Interferon alfa-2b kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen maksimum aşırı doz 10 g REBETOL Kapsül (50 x 200 mg kapsül) ve 39 milyon ünite INTRON A Enjektabl çözeltisidir (her biri 3 milyon IU olan 13 subkutan enjeksiyon).

Bu doz, intihar girişiminde bulunan bir hasta tarafından bir günde alınmıştır. Hasta acil odasında iki gün süreyle gözetim altında tutulmuş, bu süre içinde aşırı doza bağlı bir advers olay saptanmamıştır.

Atc Kodu:

J05AB04

İthalatçı Firma:

Merck Sharp & Dohme İlaçları Ltd.Şti.(MSD)
Telefon: (212) 213 58 00
Email: [email protected]